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Broncho-alvéoscopie ou microscopie confocale du tissu alvéolaire pulmonaire et des bronches

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Appliquée à la sphère respiratoire, la microscopie confocale en fluorescence utilise des fibres optiques qui sont non seulement capables de visualiser la microscopie de la bronche proximale, mais peuvent également atteindre les voies aériennes les plus distales, c’est-à-dire les canaux alvéolaires et les sacs alvéolaires. À terme, elle devrait remplacer la biopsie pulmonaire chirurgicale.

Un peu de technique

La microscopie confocale fibrée en fluorescence est développée par la société française Mauna Kea Technologies (Paris). Son principe repose sur celui de la microscopie confocale qui permet d’obtenir une imagerie microscopique dans un plan perpendiculaire à celui de l’optique, et à différents niveaux de profondeur. Le procédé utilise à la place de l’objectif du microscope un trousseau de fibres optiques compactées les unes contre les autres, à l’intérieur d’une mini sonde dont le diamètre externe peut descendre jusqu’à un millimètre. Chacune de ces microfibres est parcourue à un instant donné par le faisceau laser selon un mode de balayage très rapide ; l’ensemble des fibres est parcouru entre 9 et 12 fois/seconde. Ce faisceau laser va illuminer le tissu et les fibres vont, dans le même temps, recueillir la fluorescence émise par celui-ci en quelques nanosecondes. Cette technologie permet ainsi d’obtenir une imagerie de contact, en temps réel, in vivo. Un élément important de la compréhension du système est que celui-ci ne peut analyser que les structures ayant des propriétés de fluorescence. On peut ainsi obtenir deux types d’images : soit une image en autofluorescence reposant sur les structures qui réagissent spontanément à un éclairage donné (par exemple, les fibres d’élastine éclairées par un laser bleu à 488 nm), soit l’image d’un fluorophore exogène appliqué en topique (le bleu de méthylène) ou injecté par voie intraveineuse (la fluorescéine).

Quelle est l'utilité de la microscopie confocale en pathologie respiratoire

L’exploration de la bronche proximale : vers une biopsie optique in-vivo

Dans une première application, un tel système permet de réaliser l’imagerie microscopique in vivo d’un épithélium bronchique sur la bronche proximale. La sonde est dans ce cas posée sous contrôle de la vue, sur un site d’apparence pathologique en examen macroscopique, éventuellement ciblé par une endoscopie en autofluorescence. Après éclairage à 488 nm, l’imagerie en autofluorescence microscopique confocale de la bronche est essentiellement celle de la membrane basale sous-épithéliale. Celle-ci est bien visible jusqu’au niveau des bronches segmentaires les plus distales sous forme d’un fin réseau interrompu par les orifices des glandes bronchiques (figure 1).Ce réseau fibré de la membrane basale, qui est fait essentiellement d’élastine, voit sa structure altérée au contact de lésions prénéoplasiques. Cependant, l’imagerie de la couche épithéliale proprement dite n’est pas visible en autofluorescence du fait de l’absence de fluorophore suffisamment puissant dans les cellules épithéliales. On a alors recours à l’application locale en topique du bleu de méthylène et à l’utilisation d’une longueur d’onde d’excitation différente (dans le rouge, à 660 nm). Cette technique permet la visualisation de la couche épithéliale et ses altérations au cours des maladies néoplasiques. Ce domaine fait l’objet d’une recherche très active qui pourrait permettre, à terme, de différencier un épithélium sain d’un épithélium pathologique et d’en déterminer les limites au plan microscopique (figure 2). Cet examen microscopique de la bronche proximale est parfois appelé aussi « biopsie optique » quoique l’aspect microscopique visualisable soit bien différent de l’examen anatomopathologique traditionnel, ne serait-ce que parce que l’épithélium est vu du dessus et non pas en coupes perpendiculaires à l’épithélium comme en ont l’habitude les anatomopathologistes.

  Figure 1. Aspect d’une bronche saine.
Figure 2. Cancer sur bronche : couche épithéliale altérée.



L’exploration des espaces aériens distaux : un endoscope pour alvéoles

La deuxième application de la microscopie confocale fibrée pour l’exploration des pathologies respiratoires tire partie de la très petite taille de la fibre utilisée (1 millimètre de diamètre), qui peut alors être poussée audelà de la vision endoscopique traditionnelle jusque dans les territoires alvéolaires distaux. Cette technique permet d’explorer alors les alvéoles pulmonaires in vivo, telles qu’elles n’avaient jamais été jusqu’à présent visualisées chez l’homme. Ici aussi, l’imagerie principale est faite des fibres d’élastine dont l’organisation tridimensionnelle dessine un échafaudage qui soustend l’organisation des canaux alvéolaires et des bouches alvéolaires et entoure les microvaisseaux extracapillaires (artérioles et veinules) du poumon profond (figure 3). Chez le fumeur, l’imagerie est plus particulière du fait du dépôt, dans les espaces aériens distaux, des goudrons de la fumée de tabac qui sont eux-mêmes très fluorescents lorsque éclairés en lumière bleue. Le goudron de tabac se répand alors sur les parois alvéolaires et à l’intérieur des macrophages alvéolaires, permettant d’obtenir une image très spécifique chez le fumeur et d’étudier ainsi l’intensité de l’alvéolite macrophagique (figure 4). L’utilisation de la microscopie confocale fibrée en fluorescence pour l’exploration des territoires alvéolaires in vivo a pris le nom de broncho-alvéoscopie ou alvéoscopie. La technique est parfaitement indolore et peu invasive. Ainsi, sur plus de 150 patients explorés au CHU de Rouen, aucun effet secondaire ou événement indésirable n’est survenu. La broncho-alvéoscopie permet d’obtenir une imagerie reproductible et mesurable des bouches alvéolaires, des microvaisseaux ainsi que des macrophages alvéolaires chez le fumeur. Là encore, une recherche active est menée de façon à identifier les altérations du réseau élastique qui pourraient être spécifiques d’une pathologie donnée, avec pour objectifs d’éviter un certain nombre de biopsies pulmonaires chirurgicales et de permettre, à l’avenir, de suivre les pathologies dans le temps de façon non invasive.

  Figure 3. Alvéole pulmonaire saine.
Figure 4. Alvéole pulmonaire chez un fumeur.



Conclusion

La microscopie confocale fibrée en fluorescence est une technique innovante dont les pneumologues espèrent beaucoup à l’avenir, non seulement pour l’exploration des bronches proximales dans le domaine de la cancérologie, mais également pour l’exploration peu invasive des territoires alvéolaires pulmonaires. Cette technique s’appliquera alors singulièrement aux pathologies infiltrantes diffuses du poumon mais aussi aux nodules pulmonaires périphériques.

D'après L. THIBERVILLE, CHU de Rouen, Publié sur OPA Pratique


L’asthme à neutrophile existe-t-il ?

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La littérature associe sévérité de l'asthme et présence de neutrophiles.

Dès 1993 une augmentation des neutrophiles a été constatée dans la sous-muqueuse bronchique des patients décédés d'asthme. L'infection, à l'origine de l'exacerbation asthmatique, pourrait cependant être responsable de cette neutrophilie.

D'autres travaux ont depuis noté une augmentation des neutrophiles tissulaires ou du liquide de lavage bronchioalvéolaire chez les asthmatiques sévères.

Une augmentation du déclin du VEMS dans le temps a également été mise en évidence chez les patients ayant des neutrophiles dans l'expectoration induite.

La neutrophilie sanguine n'est d'aucune utilité pour évaluer les neutrophiles dans l'expectoration.

Les preuves de l'existence d'un phénotype d'asthme à neutrophile sont parfois discutables car souvent issues d'études transversales.

Des problèmes de classification sont aussi évidents : il n'existe pas de standardisation du compte des neutrophiles. Or, le compte total cellulaire est fondamental. Devant une augmentation du nombre total des cellules, l'élévation des neutrophiles est en relation avec l'infection, alors qu'en cas d'élévation isolée du nombre de neutrophiles, avec un compte cellulaire total normal, le phénotype d'asthme peut être évoqué.

L'existence d'un traitement par corticoïdes n'est pas toujours prise en compte dans les études sur le sujet, ce qui est une autre cause d'erreur de classification. Lorsqu'on interrompt un traitement anti-inflammatoire à forte dose, on assiste à une augmentation des éosinophiles et seuls 5 % des patients conservent alors un phénotype neutrophilique.

Chez l'asthmatique sévère corticodépendant, l'infection par anérobies est prédominante et pourrait aussi être une cause d'augmentation des neutrophiles.

Le rôle bénéfique des neutrophiles est à envisager dans une telle situation, mais aussi dans l'asthme aigu. On a ainsi montré que le nombre de neutrophiles augmente dans un second temps, après la crise, lorsque le patient va mieux…

Il existe des traitements ciblant les neutrophiles en cours de développement comme les antagonistes d'IL (interleukine)-17/IL-23 et les inhibiteurs de la myélopéroxydase.

La place du phénotype neutrophilique dans la physiopathologie de l'asthme reste cependant à préciser avant de pouvoir utiliser sérieusement ce type de traitement…

European Academy of Allergy and Clinical Immunology - Juin 2014

Commentaire : Les 1ères descriptions de l'Asthme neutrophilique remontent à 1993. La piste de l'ACOS n'a t'elle pas déjà été ouverte plus de 20 ans auparavant ?


Mise à jour le Vendredi, 12 Février 2016 11:38

L’ACOS, le nouveau venu

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ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrome) ou syndrome de recouvrement est un terme nouveau qui n'a été introduit dans les recommandations GOLD et GINA que tout récemment en 2014. Correspondant à la conjonction de symptômes évocateurs d'asthme et de symptômes évocateurs d'une BPCO accompagnant une limitation persistante du flux aérien, ce syndrome a une prévalence très variable selon les études et l'âge de la population étudiée. Une méta-analyse de Gibson publiée cette année fait état d'une prévalence de 20 % chez les patients qui présentent un syndrome obstructif et de 2 % dans la population générale adulte. L'interrogatoire retrouve volontiers la notion de troubles respiratoires dans le jeune âge et une variabilité des symptômes dans le temps qui font penser à un asthme, associés à une intoxication tabagique, une limitation sévère et difficilement réversible des débits aériens, et une aggravation progressive du tableau clinique avec le temps, qui font penser à une BPCO. En général, les patients atteints du syndrome mixte sont plus âgés que les patients asthmatiques purs, mais un peu plus jeunes que les patients BPCO.

Deux processus de développement ont été décrits : le premier chez les patients asthmatiques qui subissent des remaniements bronchiques conduisant à une réversibilité incomplète des voies respiratoires après bronchodilatation, le deuxième concernant des patients BPCO chez qui l'on voit apparaître des traits asthmatiques alors qu'ils ne présentaient aucun symptôme d'asthme auparavant (asthme d'apparition tardive).

Plusieurs études font état du rôle de la génétique dans ce deuxième cas d'espèce, et en particulier des gènes codant pour la voie des Th2. Mais d'autres gènes pourraient être impliqués : de l'IL-13, de la périostine, des canaux chlorés activateurs du calcium, de l'inhibiteur B2 de la sérine peptidase… La recherche a conduit à considérer qu'il existe deux endotypes d'asthme, l'un à haute expression des Th2 avec expression plus importante des IL-5 et IL-13, taux élevé d'IgE, éosinophilie sanguine et bronchique, hyperréactivité bronchique et réponse manifeste aux corticostéroïdes, l'autre à faible expression des Th2.

Pratiquement cependant, l'ACOS présente une neutrophilie et une éosinophilie mixtes alors que l'asthme est plutôt de type éosinophilique et la BPCO de type neutrophilique.
La recherche d'autres médiateurs (cytokines Th2 telles que IL-5, IL-13 et CCL26, ou médiateurs Th1 comme le CXCL10 et 11 dans l'asthme ; ou IL-6, CCL2, 3 et 4, TNF-alpha et Il-1bêta dans la BPCO) permet aussi de différencier l'ACOS des autres pathologies.

Le jeu en vaut la chandelle car on sait que les patients souffrant d'ACOS ont un risque d'exacerbations et d'hospitalisations significativement plus élevé, avec une qualité de vie nettement plus altérée que les autres pathologies obstructives. Les corticoïdes inhalés jouent par ailleurs un rôle majeur dans la prise en charge de ce syndrome.


D'après le Congrès de l' EAACI ( European Academy of Allergy and Clinical Immunology ) 

 

Des spirales endobronchiques pour traiter l’emphysème

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L'emphysème, composante de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, est caractérisé par une perte d'élasticité du tissu pulmonaire, un piégeage de l'air, une hyperinflation ; il est cause de dyspnée, de limitation à l'effort et d'une moindre qualité de vie. Les modalités thérapeutiques en sont limitées. La stratégie de réduction chirurgicale du volume pulmonaire a certes fait la preuve d'une amélioration de la survie globale et de la capacité à l'exercice, notamment en cas d'emphysème prédominant dans les lobes supérieurs,mais elle est associée à une morbimortalité notable.

Des spirales au nitinol alt

Récemment a été développée l’utilisation de spirales endo bronchiques au nitinol, mises en place par voie fibroscopique au niveau des bronches sous segmentaires. Il s’ensuit une réduction du volume régional du parenchyme pulmonaire, une augmentation de la rétraction élastique et un rétablissement de la perméabilité des petites voies aériennes. A ce jour, 5 études non randomisées et un essai clinique ayant porté sur 47 patients pendant 90 jours, ont témoigné de l’efficacité de cette nouvelle technique, avec toutefois des coûts très élevés. L’essai REVOLENS (Reduction Volumique Endobronchique par Spirales) a été conçu pour évaluer l'efficacité, la tolérance, le coût et le rapport coût/efficacité de la pose de telles spirales en cas d' emphysème sévère.

Dix sites hospitaliers français ont participé à ce travail. Les patients ont été enrôlés entre Mars et Octobre 2013, le suivi ultérieur allant jusqu'en Décembre 2014. Ils ont été randomisés de façon centralisée, dans un rapport 1 : 1, soit pour un traitement par spirales, soit pour recevoir des soins courants (rééducation respiratoire, bronchodilatateurs avec ou sans corticoïdes inhalés, oxygénothérapie, vaccinations…). Le critère principal d’inclusion était la présence d'un emphysème bilatéral grave, avec volume d'air expiré durant la première seconde au cours d'une expiration forcée (VEMS) post broncho dilatation, à moins de 50 % du volume théorique, volume résiduel (VR) supérieur à 220 % et kinésithérapie respiratoire effectuée les 12 mois précédents. Dans le groupe actif, les spirales ont été posées moins de 15 jours après la randomisation, initialement dans le lobe pulmonaire le plus atteint et, si possible, au niveau d’un lobe supérieur. En cas d’atteinte bilatérale, un traitement controlatéral était effectué dans les 3 mois suivants, toujours par bronchoscopie et sous anesthésie générale. Deux tailles de spirales ont été utilisées, respectivement de 100 et 125 mm, avec une moyenne de 10 spirales implantées par lobe, sous protection antibiotique débutée avant la pose. Un contrôle radiographique était effectué à la 2e et 24e heure. Les participants ont été revus très régulièrement, le suivi comprenant, outre un examen clinique, un test de marche de 6 mn en air ambiant, une radiographie pulmonaire, des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR), ainsi qu'une évaluation standardisée de la dyspnée et de la qualité de vie. Un scanner thoracique était effectué au départ et reconduit au 8e mois chez les patients du groupe actif.

Cent patients randomisés

Le critère principal d’évaluation était le gain au 6e mois d'au moins 54 mètres à l'épreuve de marche. Les critères secondaires étaient la distance parcourue en 6 minutes au 6e  et 12e mois, l'évolution des EFR, de la dyspnée et de la qualité de vie à l’aide des questionnaires Saint George's et EuroQol 5 Dimensions. Tous les effets secondaires ont été notés, de survenue précoce, dans les 30 premiers jours ou retardée, entre le 30e jour et le 12e mois. REVOLENS a comporté également une évaluation prospective économique, dans une perspective de soins de santé, avec détermination de l' ensemble des coûts par année de vie gagnée ajustée à la qualité (QALY) sur un an, rapportés en $ dollars 2014 et calcul du rapport différentiel de coûts/ différentiel de QALY. Toutes les analyses pour le critère principal ont été faites en intention de traiter.

Cent patients ont effectivement été randomisés, 50 dans chaque groupe. Il y avait 71 hommes pour 29 femmes, d'âge moyen 62 ans. Dans le groupe actif, 47 des 50 participants ont reçu un traitement bilatéral avec un total de 97 spirales posées. En moyenne, 9,8 spirales (DS : 1,3) étaient placées dans le même temps opératoire, la durée moyenne d' intervention étant de 54 minutes (DS : 17).

Périmètre de marche et VEMS améliorés mais coût élevé

Au 6e mois, le critère principal était atteint chez 18 (36 %) des patients du groupe actif vs 9 (18 %) des témoins, soit une différence de 18 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 4 à l' infini ; p = 0,03). Ont été constatées également des différences à 6 et 12 mois de + 0,09 L et de + 0,08 L pour le VEMS, un gain identique de 21 mètres à l’épreuve de marche sur 6 minutes et une amélioration de la qualité de vie dont témoignait une baisse de -13,4 points, puis de -10,6 points au St George's Respiratory Questionnaire. Parmi les effets secondaires, on note la survenue de 11 pneumonies chez 9 patients avec spirales (18 %) face à 2 épisodes chez 2 malades (4 %) du groupe standard, soit une différence de 14 % (IC : 2 à 26 % ; p = 0,03). Un ou des effets secondaires graves ont été relevés à un an chez 26 patients ayant eu une pose de spirales (52 %) face à 19 (38 %) sous traitement conventionnel, la différence s’établissant à 14 % (IC : -5 à 33 %, p = 0,16). L’effet indésirable le plus fréquemment observé après pose de spirales endobronchiques a été la survenue d'une hémoptysie minime et transitoire, dans 48 % des cas. A un an on déplorait respectivement 4 (8 %) et 3 décès (6 %).

L’évaluation économique a été menée sur l'ensemble des participants. A 1 an, la différence de coût par patient est de $ 47908 , passant de $ 5912 à $ 53 821 (IC : 47 875 à 46 073 ; p< 0,001). La variation moyenne de QALY se situe à 0,038 (IC : 0,031- 0,040) dans le groupe actif et à -0,023 (IC : -0,026 à -0,023) dans le groupe soins courants, soit une différence de QALY de 0,061 (IC : 0,061-0,064; p = 0,08) en faveur de la pose de spirales mais avec un rapport différentiel coût/efficacité culminant à $ 782 598/QALY gagnée (IC : $ 663 496 à 1 327 212/ QALY).

L’essai REVOLENS confirme donc que, à 6 mois, la mise en place de spirales endo bronchiques est bénéfique dans l’emphysème grave, diminuant l'hyperinflation pulmonaire, améliorant la capacité à l'effort et la qualité de vie au prix d'un coût, à court terme, très élevé. Ces résultats se rapprochent de ceux d’études antérieures, souvent non contrôlées ou avec un suivi réduit. Ils appellent cependant quelques réserves. Les résultats au 6e et 12e mois pour le VEMS n'ont pas atteint le seuil de signification. Quant au nombre et à la sévérité des effets iatrogènes, ils rejoignent ceux observés avec d’autres méthodes, telles que les valves endo bronchiques, étant, dans l' ensemble plus faibles qu'avec les techniques chirurgicales de réduction du volume pulmonaire. Au plan économique, la durée relativement courte de l'essai REVOLENS n'autorise pas une évaluation de l’efficacité et des coûts de cette technique à long terme. Prenant pour hypothèse le maintien de l'efficacité pendant 3 ans, le rapport différentiel s'abaisserait à $ 270 000/QALY, avoisinant alors celui calculé aux USA en cas de chirurgie de réduction pulmonaire.

Cette étude montre que la pose de spirales endobronchiques chez des patients atteints d'emphysème sévère améliore, à 6 mois, comparativement aux soins courants, la capacité à l’effort au prix d'un coût économique élevé. Des travaux ultérieurs sont nécessaire pour préciser l'efficacité de cette nouvelle technique,quantifier les facteurs prédictifs de réussite et pour apprécier l'impact médico économique à 3, voire 5 ans.

Article paru sur Jim.fr du 07/02/2016 , commentaire du Dr Pierre Margent

Références
Deslée G et coll. : Lung Volume Reduction Coil Treatment vs Usual Care in Patients with Severe Emphysema. JAMA. 2016; 315: 175- 184.
Mise à jour le Jeudi, 11 Février 2016 18:03

Encore trop d’interventions pour des nodules pulmonaires bénins

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Les nodules pulmonaires sont définis comme des opacités de moins de 3 cm de diamètre entourées de parenchyme pulmonaire. La découverte de nodules pulmonaires pose des problèmes diagnostiques fréquents. Au cours de l’importante étude du National Lung Screening Trial (qui a conduit à recommander, chez des malades à risque, la réalisation annuelle de scanner thoracique à faible dose) il a été dépisté 25 % de nodules, dont 96 % se sont révélés bénins. Actuellement, 8,6 millions d'Américains répondent aux critères de dépistage. Le bilan diagnostique de nodules pulmonaires est donc en passe de devenir un motif de consultation courant en pneumologie.

En théorie, la conduite à tenir dépend de la probabilité pré-test de malignité : si cette probabilité est basse, on surveille ; si elle est intermédiaire, on effectue un TEP scanner et/ou une biopsie ; et si elle élevée, on adresse directement le patient pour une chirurgie thoracique.

Mais, ces stratégies décisionnelles sont-elles réellement mises en œuvre, hors des conditions idéales des essais en centres hospitalo-universitaires ?

Les recommandations probablement mal suivies

Une étude multicentrique (18 centres dispersés géographiquement) a examiné les observations de 377 patients, âgés de 40 à 89 ans, consultant en pneumologie pour des nodules pulmonaires de taille de 8 à 20 mm.

Parmi les patients étudiés, la prévalence de nodules malins est de 25 % (94 patients). Près de la moitié des malades (46 %, n = 175) ont bénéficié d’une surveillance sans autre investigation. Une biopsie du nodule a été réalisée chez 125 patients (33,2 %). Le reste du groupe, soit 77 patients (20,4 %) a été opéré. Parmi ceux-ci, 27 (35 %) avaient des nodules bénins. Un TEP scanner a été pratiqué chez 141 malades (37 %).

Les calculs de probabilité pré-test de malignité ont montré que 36 patients (9,5 %) étaient à faible risque, 300 (79,6 %) étaient à un risque modéré, et 41 (10,8 %) étaient à un risque élevé de malignité. La proportion d’intervention chirurgicale est similaire à chaque niveau de risque (17 %, 21 % et 17 % du faible risque au risque élevé ; p = 0,69).

Ainsi, dans cette étude, un quart des nodules pulmonaires de taille intermédiaire se révèlent être des (petits) cancers du poumon. Malgré les progrès de l'imagerie et les techniques de biopsies non chirurgicales, la résection chirurgicale des nodules bénins reste fréquemment pratiquée, ce qui suggère pour les auteurs, un manque de suivi des recommandations.

Article paru sur Jim.fr du 01-02-20165, commentaire du Dr Béatrice Jourdain

Références
Tanner N et coll. : Management of Pulmonary Nodules by Community Pulmonologists
A Multicenter Observational Study.,CHEST 2015; 148(6): 1405 - 1414
Mise à jour le Lundi, 01 Février 2016 21:39

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