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The News

BPCO professionnelle

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La bronchopneumopathie chronique est une maladie chronique, lentement progressive, caractérisée par une diminution non complètement réversible des débits aériens. Elle englobe deux entités : la bronchite chronique et l’emphysème. La responsabilité des facteurs professionnels dans la genèse ou l’aggravation des BPCO est restée longtemps négligée, occultée en particulier par le poids du tabagisme. Rien dans la présentation clinique, radiologique et fonctionnelle, ou dans l’évolution, qui permette de distinguer une BPCO professionnelle d’une BPCO post-tabagique n’a été démontré.

L’ identification des facteurs de risques professionnels des BPCO repose pour l’essentiel sur des critères épidémiologiques, à partir d’études réalisées en population générale ou en population sélectionnée de sujets exposés. La réalisation et l’interprétation de ces études se heurtent à plusieurs problèmes spécifiques:

biais de sélection dans les études transversales ou de cohortes en population sélectionnée.
difficultés d’évaluation des expositions, particulièrement dans les études en population générale. Les études en population générale, en outre, reposent le plus souvent sur des questionnaires qui ne permettent pas de distinguer clairement les BPCO des autres maladies respiratoires et se prêtent mal à un suivi longitudinal.

D’autres problèmes plus spécifiques tels que « l’effet apprentissage » pour les mesures itératives de la fonction respiratoire sont susceptibles d’occulter les effets de la pollution professionnelle. Ces limites méthodologiques expliquent la difficulté à recenser de façon fiable les BPCO professionnelles. Les meilleurs critères épidémiologiques de causalité, adaptés à l’histoire naturelle de la BPCO, sont la mise en évidence d’un déclin accéléré du VEMS chez les sujets exposés, l’existence d’une relation dose-effet entre le niveau d’exposition mesuré ou évalué et l’intensité du trouble ventilatoire obstructif (TVO) ou la rapidité de déclin du VEMS, ainsi que la concordance et la cohérence des données.Tous ces critères sont très rarement réunis, mais il existe désormais une agrégation de données épidémiologiques qui attestent du rôle important des expositions professionnelles en tant que facteur étiologique des BPCO, et plusieurs secteurs professionnels à haut risque de BPCO ont été identifiés. Ces données ont fait l’objet de plusieurs revues générales (1-3). Des études expérimentales ont également démontré que plusieurs agents, connus comme pouvant être associés à la BPCO chez l’homme, sont susceptibles d’induire des lésions bronchiques ou de l’emphysème chez l’animal, notamment la silice, la poussière de charbon, le cadmium, le vanadium et les endotoxines (3).

Figure 1.
Mineurs de fond dans une mine de charbon. Exposition à la silice, aux poussières de charbon…

Une BPCO sur six est attribuable à des facteurs professionnels

De nombreuses études épidémiologiques publiées dans les 20 dernières années ont montré une association reproductible entre l’exposition professionnelle aux poussières et la bronchite chronique, et une association plus inconstante entre l’exposition aux gaz, vapeurs, fumées et cette même maladie (4). Les études en population générale comportant une évaluation de la fonction respiratoire sont peu nombreuses. Elles ont identifié un risque augmenté de TVO chez les sujets exposés au gaz, vapeurs et fumées (4). Un groupe d’experts de l’American Thoracic Society a procédé en 2002 à une revue des études en population générale relative à la contribution des facteurs professionnels dans la BPCO et l’asthme et permettant de calculer des fractions de risque attribuable (5). Huit études ont été sélectionnées. Ce groupe a estimé autour de 15% la fraction des BPCO attribuables à des facteurs professionnels.

Activités professionnelles associées à un risque avéré de BPCO (tableau 1)

Les secteurs professionnels les mieux étudiés et pour lesquels on dispose des données les plus consistantes sont le secteur minier (figure 1), le bâtiment et les travaux publics (figure 2), la fonderie et la sidérurgie, le textile et le milieu agricole. Dans ces secteurs, le niveau du risque professionnel peut être de l’ordre de celui du tabac. C’est notamment le cas chez les mineurs de charbon et d’or, les ouvriers affectés au creusement des tunnels, mais aussi certains groupes d’employés du textile, fortement exposés aux poussières de coton. En milieu agricole, le risque est lié à l’exposition aux particules organiques (figure 3) : poussières de céréales, micro-organismes, toxines… Chez les ouvriers des silos céréaliers et chez les producteurs de lait, la fréquence de la bronchite chronique d’origine professionnelle peut être très élevée, mais le retentissement fonctionnel est généralement plus modeste. Pour certaines activités professionnelles, l’existence d’un lien de causalité est moins fermement établi. C’est le cas du travail du bois, des activités de soudage, des cimenteries, de l’usinage des métaux (tableau 1).

Les nuisances professionnelles en cause

Figure 2.
Ouvriers des travaux publics : exposition à des poussières
minérales, gaz, fumées…

La plupart du temps, dans les professions et situations professionnelles exposées plus haut, il existe de multiples nuisances, ce qui rend difficile l’identification des substances réellement responsables. Cependant, la conjonction d’études épidémiologiques et expérimentales suggère fortement la responsabilité de la silice, des poussières de charbon, des poussières de coton et de céréales et de substances microbiennes pro-inflammatoires telles que les endotoxines, les gaz et fumées (émissions des fours, fumées métalliques, oxydes de soufre ou d’azote). Les températures élevées jouent probablement un rôle également. Par ailleurs, le cadmium induit expérimentalement des lésions d’emphysème. L’amiante, les fibres minérales artificielles et les isocyanates sont suspectés, mais le niveau de preuve est insuffisant pour conclure.

Les moyens de prévention

La prévention repose sur la suppression ou la réduction de la pollution dans l’environnement professionnel. L’existence d’une relation dose-réponse pour le développement des BPCO a été démontrée dans plusieurs secteurs professionnels, tant en milieu industriel qu’en milieu agricole. La diminution des concentrations de particules minérales ou organiques par des modifications des procédés de travail ou par des équipements de protection collectifs ou individuels, est donc susceptible de diminuer l’incidence de la BPCO chez les travailleurs exposés. Le tabac potentialise ou renforce la nocivité des polluants industriels et de la majorité des polluants agricoles. Il en résulte que la lutte contre le tabagisme est un élément essentiel de la prévention des BPCO professionnelles. Une surveillance régulière des travailleurs exposés, comportant la recherche de symptômes respiratoires et des spirométries itératives, est nécessaire pour dépister les BPCO débutantes. Il a été en effet observé chez les travailleurs du coton et chez les ouvriers céréaliers que des mesures de protection efficaces ou un changement de poste de travail ont un effet positif sur l’évolution de la maladie. En milieu agricole de production laitière, des études récentes ont suggéré que la modernisation des exploitations agricoles s’accompagnait d’un ralentissement du déclin du VEMS (6-7). La recherche de modifications significatives du VEMS, entre le début et la fin de la journée de travail, pourrait permettre de repérer les sujets à haut risque de BPCO, avant la constitution d’un TVO fixé.

Faire reconnaître la maladie professionnelle

Il est important que le clinicien connaisse les causes professionnelles des BPCO et les recherche systématiquement devant tout cas nouvellement diagnostiqué par un interrogatoire permettant de retracer toute la carrière professionnelle, même lorsqu’il existe une intoxication tabagique avérée. La reconnaissance des BPCO en maladie professionnelle n’est possible en France que depuis quelques années, de façon encore très limitative (tableau 2).

Figure 3.
Étable de production laitière. Forte contamination en poussières végétales et micro-organismes.

Actuellement, cinq tableaux du régime général de la Sécurité sociale et deux tableaux du régime agricole permettent l’indemnisation d’une BPCO professionnelle. Mais, la rédaction de ces tableaux est restrictive, avec nécessité d’un abaissement du VEMS d’au moins 30 ou 40 % (tableaux 90,91 et 94 du RG et 54 du RA) par rapport à la valeur théorique pour pouvoir prétendre à réparation (8). La création en 1993 du système complémentaire de réparation des maladies professionnelles a permis de faire également des demandes de reconnaissance en maladie professionnelle pour des BPCO relevant d’étiologies non mentionnées dans les tableaux. Pour ces BPCO, lorsqu’une déclaration de maladie professionnelle a été faite, il appartient à un comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles (CRRMP) de se prononcer sur l’existence d’une relation causale « directe et essentielle ». La saisine des CRRMP nécessite préalablement que la maladie soit considérée comme consolidée et justifie un taux d’IPP d’au moins 25%. Mais, en l’absence de critères cliniques, fonctionnels ou anatomiques documentés susceptibles de distinguer les BPCO professionnelles des autres BPCO, en particulier tabagiques, il est très difficile d’imputer avec certitude la maladie au travail. C’est probablement une des raisons pour lesquelles les CRRMP sont rarement et insuffisamment sollicitées pour les BPCO « hors tableaux».

Conclusion

Les étiologies professionnelles des BPCO sont encore mal connues car peu enseignées et mal recherchées. Elles sont pourtant à l’origine de 15 à 20% des BPCO et leur recherche systématique par un interrogatoire professionnel complet et rigoureux est nécessaire tant pour faire progresser la prévention primaire et secondaire que pour permettre aux malades de recevoir, le cas échéant, l’indemnisation à laquelle ils ont droit.

Article de :

J.-C. DALPHIN (1), J.-C. PAIRON (2), J. AMEILLE (3), 1. Hôpital Jean-Minjoz, CHU de Besançon, 2. Institut interuniversitaire de médecine du travail de Paris, 3. Hôpital Raymond-Poincaré, Garches

Mise à jour le Samedi, 22 Avril 2017 19:57

Que peut-on conclure d’un test de réversibilité immédiate en spirométrie ?

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Le test de réversibilité immédiate aux bronchodilatateurs d’un trouble ventilatoire obstructif (TVO) occupe une grande partie de l’activité du pneumologue lors de la réalisation d’EFR, avec le sentiment pour le praticien de pouvoir repérer un asthme chez les patients obstructifs, voire de fournir un argument pour l’utilisation des bronchodilatateurs chez tel ou tel patient et d’établir un pronostic.

Qui y a-t-il donc de réversible dans l’obstruction bronchique des patients souffrant de bronchopathie chronique(1) ?

La contraction du muscle lisse bronchique et l’inflammation de la muqueuse le sont chez certains patients respectivement sous l’effet des bronchodilatateurs et des corticostéroïdes. La réversibilité de l’obstruction serait l’apanage de l’asthme, alors que l’obstruction dans les autres bronchopathies chroniques est réputée non ou peu réversible. En effet, d’autres causes d’obstruction bronchique ne sont pas jugées réversibles comme la diminution de la force de rétraction élastique du poumon qui caractérise l’emphysème. Pourtant, il apparaît au fil des publications que la BPCO et même l’emphysème ne sont pas vraiment irréversibles en réponse aux bronchodilatateurs, parfois en termes de VEMS, mais surtout en termes de distension thoracique(2-4).

Traditionnellement, les indices utilisés pour juger de la réversibilité de l’obstruction sont le VEMS et la CVF. Les questions qui se posent sont les suivantes : quels seuils permettent de distinguer variabilité spontanée des paramètres mesurés et réversibilité ? La réversibilité permet-elle de bien différencier asthme et BPCO ? Ceci a été l’objet d’incessantes publications mais sans réponse reconnue de façon unanime(2).

L’évolution des concepts et des chiffres

Le Ciba guest symposium, dont les conclusions ont été publiées dans Thorax en 1959(5), avait pour objet de faire la lumière sur les bronchopathies chroniques obstructives et de mieux les définir. Une distinction claire était faite entre « bronchite chronique», « asthme » et « pathologie obstructive irréversible du poumon». La réversibilité était jugée à l’aide de la mesure du VEMS et de la CVF sans précision sur les seuils de réversibilité. En 1962, l’ATS fournit des règles plus précises(6). Le diagnostic d’asthme est acquis si le VEMS progresse de 15 % au moins par rapport à sa valeur initiale. En 1974, l’ACCP, au travers d’une publication dans Chest(7) suggère que la réversibilité s’apprécie sur le VEMS, la CVF et le DEM 50. Elle est jugée « confirmée » si 2 à 3 de ces paramètres progressent par rapport à leurs valeurs initiales sous bronchodilatateur, et elle peut alors suggérer un asthme. Les seuils sont assez élevés (de 15 à 25 % de progression pour une réversibilité légère, de 26 à 50 % pour une réversibilité modérée et au-delà de 50 % pour une réversibilité marquée).

Les recommandations vont se succéder pour proposer des critères de réversibilité et parfois de distinction asthme BPCO. Au final, on retient surtout aujourd’hui les chiffres des recommandations ATS/ERS 2005 pour parler de réversibilité (+ 12 % et plus de 200 ml de progression des valeurs initiales du VEMS et/ou de la CVF). L’utilisation de la variation par rapport à la valeur théorique qui avait été jugée « plus juste » par certains auteurs(1) a été abandonnée.

Le GINA(8) propose ces dernières années les mêmes critères de réversibilité que ceux de l’ATS/ERS 2005 pour suggérer un asthme en plus d’une progression de 60 l/min ou de 20 % du DEP sous bronchodilatateurs. Il souligne également qu’une variabilité diurne importante du DEP (20 ou 10 % selon le mode de calcul) est relativement pathognomonique d’un asthme. Le GOLD dans son « Spirometry Guide 2010 »(9) rappelle qu’une progression du VEMS > 12 % de la valeur initiale et > 200 ml peut s’observer dans la BPCO. Il s’appuie sur les recommandations du British NICE COPD guidelines de 2010(10) pour suggérer qu’un asthme est probablement présent si le VEMS progresse de plus de 400 ml sous bronchodilatateurs ou que la mesure itérative du DEP révèle des variations significatives. La HAS dans son « Guide de parcours de soins – BPCO » de février 2012 s’appuie sur les mêmes recommandations(11).

La mesure du VEMS peut subir plusieurs écueils

Lors de la réalisation de tests de réversibilité, plusieurs biais peuvent tromper et être à la source de faux positifs. Ces pièges sont plus facile à repérer à la lecture des courbes, trois d’entre eux sont exposés ci-dessus : A et B (courbe débit-volume), C (spirogramme) (figure).

Peut-on avec l’aide du seul test de réversibilité immédiate distinguer asthme chronique et BPCO ?

Il est clair que la réponse est non pour un grand nombre de patients. Dès les années 1980, plusieurs études ont déjà conclu qu’aucun seuil de réversibilité ne permettait une dichotomie entre ces deux affections(2). La modification des seuils de réversibilité au fil des années n’a pas facilité les choses. Néanmoins, il semble que l’on tende vers un consensus pour dire qu’une réponse > 400 ml pour le VEMS soit une indication assez solide de l’existence d’un asthme (sans pouvoir exclure le diagnostic dans le cas contraire). Ceci est proposé paradoxalement dans les recommandations qui traitent de BPCO(9-11).

Dans les autres situations, il ne faut pas attendre du seul test de réversibilité un diagnostic formel. On oublie souvent d’étudier la labilité du DEP (variations diurnes) qui, quand elle existe, serait un argument probant pour un asthme(9,10). En outre, il est clair qu’une grande variabilité du VEMS dans le temps va dans le même sens. De même, quand sous traitement d’épreuve, on assiste à une progression régulière du VEMS avec amélioration clinique(16), le diagnostic d’asthme est conforté.

Le test de réversibilité aux bronchodilatateurs conserve-t-il un intérêt dans la BPCO, voire dans l’asthme ?

Pour ce qui est de la BPCO, il est admis que le bénéfice des bronchodilatateurs tient plus à leur effet sur la distension au repos et à l’effort qu’à leur action sur le VEMS(3,4,10). Par ailleurs, le caractère réversible du trouble obstructif lors d’un test ne permet pas de prédire l’efficacité du traitement à long terme(10) chez un patient BPCO. C’est pourquoi, les tests de réversibilité n’ont aujourd’hui aucun impact sur les choix thérapeutiques. En dehors du diagnostic initial (VEMS/CV < 0,7 après bronchodilatateur), ils peuvent être abandonnés dans la surveillance des BPCO.

Toutefois, il est probable que les différents phénotypes de BPCO mériteraient d’être étudiés séparément(2,17). En effet, l’expérience montre que certains patients BPCO apparaissent très sensibles au test de réversibilité à l’opposé d’autres patients (plutôt emphysémateux) et que cela permettrait d’aider à définir des phénotypes différents(17), sans que l’on sache aujourd’hui en tirer une conclusion thérapeutique. Si on a pu penser dans le passé qu’une certaine réversibilité accordait au patient BPCO un meilleur pronostic, une étude danoise(18) répond que ce n’est pas l’amplitude de la réversibilité aux bronchodilatateurs mais plutôt le meilleur chiffre du VEMS obtenu qui est un bon indicateur d’espérance de vie, quel que soit le moyen pour y parvenir (corticostéroïdes, bronchodilatateurs).

Pour ce qui est de l’asthme, le test de réversibilité est fondamental dans l’étape initiale du diagnostic. Dans la surveillance du patient, l’amplitude de la réversibilité à chaque examen spirométrique ne semble pas clairement influencer la stratégie thérapeutique(8), qui est plutôt basée sur les critères de contrôle de la maladie. Quant au pronostic que l’on pourrait prédire du test de réversibilité, la littérature est contradictoire. Dans une étude dont les conclusions sont parues dans l’European Respiratory Journal(19), il apparaît que les patients dont l’amplitude de réversibilité était la plus importante à l’inclusion sont les plus à même de développer une obstruction fixée par la suite… avec un déclin du VEMS plus rapide. Rappelons aussi qu’une très importante réversibilité (> 50 % pour le VEMS) a pu être considérée comme étant un facteur de risque d’asthme aigu grave ou fatal(20). À l’inverse, une étude française(21) n’identifie pas le degré de réversibilité aux bêta-adrénergiques comme un facteur de risque d’asthme fatal. Enfin, l’étude danoise citée pour la BPCO(18) arrive aux mêmes conclusions dans l’asthme en terme de survie : le meilleur VEMS obtenu quels que soient les moyens pour y parvenir, est le meilleur indice, plus que l’amplitude de la réversibilité.

Conclusion

Le test de réversibilité a perdu les vertus qu’on lui prêtait dans le passé. Réversibilité immédiate sous bronchodilatateur évaluée par la simple modification du VEMS avec les critères actuels (ATS/ERS 2005) ne signifie plus de façon inconditionnelle asthme, même si une réponse « spectaculaire » plaide dans ce sens. Pour le diagnostic d’asthme, on oublie parfois de s’appuyer sur une histoire clinique cohérente, sur la labilité chez certains patients du DEP (et du VEMS) et sur l’évolution du VEMS sous traitement. La BPCO et même l’emphysème ne sont pas « irréversibles » si on en juge par l’action bénéfique des bronchodilatateurs sur la distension pulmonaire au repos et à l’effort, même si cela apparaît moins spectaculaire que l’action sur le VEMS.

Le futur précisera probablement mieux les indications thérapeutiques en fonction des phénotypes de BPCO. Pour finir, le pneumologue a un rôle déterminant dans la définition des patients obstructifs et des patients réversibles lors de la réalisation d’EFR, en étant attentif à ne pas tomber dans certains pièges qui conduisent parfois à porter à tort le diagnostic de TVO réversible. Son expérience est précieuse pour le médecin généraliste qui s’investit dans le diagnostic initial des BPCO.

Article de R. BARBIER, Pneumologie – Explorations fonctionnelles respiratoires, centre hospitalier d’Avignon

Publié le 14 Déc 2015 sur OPA Pratique

Références

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Mise à jour le Samedi, 22 Avril 2017 20:00

Risque hémorragique des gestes pleuraux chez les patients sous antiagrégants plaquettaires

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Dans le cadre d’une session sur l’endoscopie et la plèvre, une étude pragmatique s’est intéressée au risque hémorragique lors de la réalisation d’un geste invasif au niveau pleural chez les patients sous antiagrégants plaquettaires (AAP). On estime à 3 millions le nombre de patients sous AAP en France. Les pratiques médicales en cas de gestes invasifs chez ces patients sont très hétérogènes. Les recommandations HAS sur ce sujet vont du maintien de l’AAP en cas de risque considéré comme faible (ponction pleurale et de traitement par aspirine), en passant par l’arrêt partiel si ce risque est perçu comme modéré (en cas de drainage thoracique non urgent et d’une bithérapie par AAP), ou l’arrêt complet si le risque hémorragique est élevé (lors des biopsies pleurales à l’aveugle).

L’étude est prospective et multicentrique avec pour cadre 18 services de pneumologie et 11 services de réanimation. Un total de 1 133 patients a été inclus, dont 185 sou AAP et 948 sans traitement antiagrégant. Il n’a pas été possible de prendre en compte d’autres facteurs de risques hémorragiques comme l’existence d’une insuffisance rénale.

Les explorations pleurales effectuées se répartissent en 130 biopsies pleurales (12 %), 625 poses de drains thoraciques (55 %) et 378 ponctions pleurales (33 %). Treize complications hémorragiques sont survenues : 9 hémothorax, 2 hémoptysies et 2 hématomes. Nous n’avons pas de précisions sur la nature des gestes responsables des complications hémorragiques. L’incidence de ces complications est, comme attendu, plus élevé dans le groupe sous AAP (2,7 % contre 0,8 % ; p = 0,003) ; ce qui correspond à un risque relatif de complication hémorragique multiplié par 3 pour les patients sous AAP (RR de 3,3 ; intervalle de confiance à 95 % de 1,05 à 10,09). La majorité des patients étaient sous monothérapie antiagrégante, mais avaient un autre facteur de risque de saignement.

Ces résultats rappellent que le risque hémorragique doit être impérativement évalué de façon globale. Sa prévention passe par le contrôle de tous les facteurs de saignements identifiés en plus des traitements par AAP.

Jim.Fr du 23/02/21016, commentaire du Dr Béatrice Jourdain

Références
Dangers L et coll. : Risque hémorragique des gestes pleuraux sous antiagrégants plaquettaires : résultat d’une étude multicentrique prospective.
XXème congrès de Pneumologie de Langue Française (Lille) : 29-31 janvier 2016.
Mise à jour le Samedi, 22 Avril 2017 19:58

Tuberculose résistante : seulement 2% des patients ont accès aux nouveaux médicaments

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La bédaquiline et le délamanide représentent un nouvel espoir pour le traitement de la tuberculose résistante. MSF appelle les producteurs à les rendre accessibles et abordables pour les patients qui en ont le plus besoin.

Près de trois ans après leur arrivée sur le marché, les deux premiers médicaments antituberculeux développés depuis 50 ans n’ont été administrés qu’à 2% des patients atteints de tuberculose multi-résistante (TB-MDR) dans le monde. MSF appelle les laboratoires Johnson & Johnson et Otsuka, qui produisent respectivement la bédaquiline et le délamanide, à accélérer la mise à disposition de ces médicaments, par l’enregistrement dans les pays les plus touchés par la TB-MDR et une politique de prix accessible aux pays en développement.

Selon les dernières estimations de l’OMS, seul un quart des quelque 500.000 personnes atteintes de DR-TB ont été mise sous traitement en 2014. Seule la moitié de ces patients a pu être guérie. Pour les patients atteints de formes ultrarésistantes de la maladie (TB-XDR), ce pourcentage est de 25%.

L’utilisation de la bédaquiline en complément de traitements existants a montré des résultats encourageants dans des projets menés par MSF ou par d’autres acteurs en Arménie, en France, en Russie (Tchétchénie) et en Afrique du Sud. Après six mois de traitement, le bacille de la TB n’était plus présent dans le crachat - après mise en culture - de 84%, 97%, 75% et 77% des patients, respectivement.

L’accès à la bédaquiline et au délamanide est aujourd’hui extrêmement restreint. En novembre 2015, moins de 3000 personnes dans le monde avaient eu accès à la bédaquiline, et seulement une centaine au délamanide, dans le cadre d’un usage dit compassionnel. Ce chiffre est à comparer aux quelque 150.000 personnes qu’on estime être atteintes de TB-MDR ou XDR dans le monde, et pour lesquelles l’Organisation Mondiale de la Santé préconise un traitement par ces nouveaux médicaments.

Un premier obstacle à l’utilisation des deux nouvelles molécules est l’absence d’enregistrement dans les pays: seulement sept pays parmi les 27 les plus touchés par la TB-MDR ont enregistré la bédaquiline, tandis que le délamanide n’est enregistré que dans quatre pays (le Japon, l’Allemagne, le Royaume-Uni et la Corée du Sud), aucun desquels ne présente des taux importants de TB-MDR.

Johnson & Johnson et Otsuka ont mis en place des systèmes de donation, mais ces dispositifs présentent d’importantes limites: le nombre de traitement offerts est en deçà des besoins, et certains pays en sont exclus. Par exemple, l’Afrique du Sud ne peut pas bénéficier des donations de bédaquiline, tandis que le nombre de pays d’Asie centrale pouvant en bénéficier est limité. Les délais de mise à disposition de ces donations sont également longs: en Géorgie, dix mois se sont écoulés entre l’annonce des donations et la réception des médicaments.

De son côté, Otsuka a annoncé en avril dernier qu’il fournirait gratuitement le délamanide à 20% des patients TB-MDR d’ici 2020, sans davantage de précisions.

Enfin, le prix des deux nouveaux médicaments dans les pays qui ne bénéficient pas des donations est très élevé. Pour six mois de traitement, la bédaquiline coûte entre 900 et 30.000 dollars, selon les revenus des pays, tandis que le délamanide coûte 33.600 dollars au Japon. Ces médicaments sont utilisés en complément de traitements existants, qui coûtent déjà entre 1.800 et 5.000 dollars par patient. Or une étude récente menée par l’université de Liverpool a montré que les traitements contenant de la bédaquiline ou du délamanide pourraient être commercialisés à un prix inférieur à 500 dollars par patient.

« Nous avons de plus en plus d’éléments permettant d’apprécier le potentiel de ces deux nouveaux médicaments dans le traitement de la TB-MDR. Pour améliorer les chances de survie des patients, il faut que les médecins puissent prescrire le traitement le mieux adapté à chacun d’entre eux. Pour cela, il faut qu’ils aient accès à tous les médicaments - nouveaux et existants, explique le Dr. Grania Bridgen, spécialiste de la tuberculose à la Campagne d’Accès aux Médicaments Essentiels de MSF. Johnson & Johnson et Otsuka doivent s’engager à rendre leurs médicaments accessibles et abordables dans tous les pays qui en ont besoin. Le coût total d’un traitement ne devrait pas dépasser les 500 dollars par patients, nouveaux médicaments inclus. »


La bédaquiline et le délamanide, les deux nouveaux médicaments antituberculeux, n’ont pas encore complété leur processus de développement clinique. Ils ont reçu des autorisations de mise sur le marché sur la base d’essais cliniques dits de phase IIb, et conditionnées à la tenue d’essais de phase III. Dans le cas du délamanide, un essai de ce type a commencé, et les résultats devraient être connus en 2017. L’essai de phase III de la bédaquiline, l’extension d’un essai déjà en cours sur des traitements moins longs, doit encore commencer.

L’usage compassionnel permet l’accès à un médicament dont le processus de développement clinique et règlementaire n’est pas terminé, pour les patients chez qui toutes les options thérapeutiques ont été épuisées. Il n’est possible que dans les pays disposant d’un cadre juridique adéquat ; cependant, l’accès compassionnel demeure soumis à l’acceptation de la part des laboratoires pharmaceutiques. Jannsen (Johnson & Johnson) autorise l’usage compassionnel de la bédaquiline depuis 2011, mais est aujourd’hui en train de l’arrêter progressivement. Otsuka fournit un accès en usage compassionnel au délamanide depuis 2014.

Médecins Sans Frontières a ouvert son premier projet de prise en charge de la tuberculose résistante en 1999, et représente aujourd’hui l’un des principaux fournisseurs privés de soins pour la TB-MDR au monde. En 2014, MSF a fourni un traitement contre la TB à 21.500 patients, dont 1.800 atteints de TB-MRD, dans plus de 20 pays.

La tuberculose est aujourd’hui la maladie infectieuse la plus mortelle au monde: 1,5 million de décès sont liés à la maladie chaque année. Environ 500.000 personnes sont atteintes d’une forme résistante de tuberculose.

Source : Médecins sans frontière - 03/12/2015

Mise à jour le Jeudi, 25 Février 2016 14:45

Broncho-alvéoscopie ou microscopie confocale du tissu alvéolaire pulmonaire et des bronches

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Appliquée à la sphère respiratoire, la microscopie confocale en fluorescence utilise des fibres optiques qui sont non seulement capables de visualiser la microscopie de la bronche proximale, mais peuvent également atteindre les voies aériennes les plus distales, c’est-à-dire les canaux alvéolaires et les sacs alvéolaires. À terme, elle devrait remplacer la biopsie pulmonaire chirurgicale.

Un peu de technique

La microscopie confocale fibrée en fluorescence est développée par la société française Mauna Kea Technologies (Paris). Son principe repose sur celui de la microscopie confocale qui permet d’obtenir une imagerie microscopique dans un plan perpendiculaire à celui de l’optique, et à différents niveaux de profondeur. Le procédé utilise à la place de l’objectif du microscope un trousseau de fibres optiques compactées les unes contre les autres, à l’intérieur d’une mini sonde dont le diamètre externe peut descendre jusqu’à un millimètre. Chacune de ces microfibres est parcourue à un instant donné par le faisceau laser selon un mode de balayage très rapide ; l’ensemble des fibres est parcouru entre 9 et 12 fois/seconde. Ce faisceau laser va illuminer le tissu et les fibres vont, dans le même temps, recueillir la fluorescence émise par celui-ci en quelques nanosecondes. Cette technologie permet ainsi d’obtenir une imagerie de contact, en temps réel, in vivo. Un élément important de la compréhension du système est que celui-ci ne peut analyser que les structures ayant des propriétés de fluorescence. On peut ainsi obtenir deux types d’images : soit une image en autofluorescence reposant sur les structures qui réagissent spontanément à un éclairage donné (par exemple, les fibres d’élastine éclairées par un laser bleu à 488 nm), soit l’image d’un fluorophore exogène appliqué en topique (le bleu de méthylène) ou injecté par voie intraveineuse (la fluorescéine).

Quelle est l'utilité de la microscopie confocale en pathologie respiratoire

L’exploration de la bronche proximale : vers une biopsie optique in-vivo

Dans une première application, un tel système permet de réaliser l’imagerie microscopique in vivo d’un épithélium bronchique sur la bronche proximale. La sonde est dans ce cas posée sous contrôle de la vue, sur un site d’apparence pathologique en examen macroscopique, éventuellement ciblé par une endoscopie en autofluorescence. Après éclairage à 488 nm, l’imagerie en autofluorescence microscopique confocale de la bronche est essentiellement celle de la membrane basale sous-épithéliale. Celle-ci est bien visible jusqu’au niveau des bronches segmentaires les plus distales sous forme d’un fin réseau interrompu par les orifices des glandes bronchiques (figure 1).Ce réseau fibré de la membrane basale, qui est fait essentiellement d’élastine, voit sa structure altérée au contact de lésions prénéoplasiques. Cependant, l’imagerie de la couche épithéliale proprement dite n’est pas visible en autofluorescence du fait de l’absence de fluorophore suffisamment puissant dans les cellules épithéliales. On a alors recours à l’application locale en topique du bleu de méthylène et à l’utilisation d’une longueur d’onde d’excitation différente (dans le rouge, à 660 nm). Cette technique permet la visualisation de la couche épithéliale et ses altérations au cours des maladies néoplasiques. Ce domaine fait l’objet d’une recherche très active qui pourrait permettre, à terme, de différencier un épithélium sain d’un épithélium pathologique et d’en déterminer les limites au plan microscopique (figure 2). Cet examen microscopique de la bronche proximale est parfois appelé aussi « biopsie optique » quoique l’aspect microscopique visualisable soit bien différent de l’examen anatomopathologique traditionnel, ne serait-ce que parce que l’épithélium est vu du dessus et non pas en coupes perpendiculaires à l’épithélium comme en ont l’habitude les anatomopathologistes.

  Figure 1. Aspect d’une bronche saine.
Figure 2. Cancer sur bronche : couche épithéliale altérée.



L’exploration des espaces aériens distaux : un endoscope pour alvéoles

La deuxième application de la microscopie confocale fibrée pour l’exploration des pathologies respiratoires tire partie de la très petite taille de la fibre utilisée (1 millimètre de diamètre), qui peut alors être poussée audelà de la vision endoscopique traditionnelle jusque dans les territoires alvéolaires distaux. Cette technique permet d’explorer alors les alvéoles pulmonaires in vivo, telles qu’elles n’avaient jamais été jusqu’à présent visualisées chez l’homme. Ici aussi, l’imagerie principale est faite des fibres d’élastine dont l’organisation tridimensionnelle dessine un échafaudage qui soustend l’organisation des canaux alvéolaires et des bouches alvéolaires et entoure les microvaisseaux extracapillaires (artérioles et veinules) du poumon profond (figure 3). Chez le fumeur, l’imagerie est plus particulière du fait du dépôt, dans les espaces aériens distaux, des goudrons de la fumée de tabac qui sont eux-mêmes très fluorescents lorsque éclairés en lumière bleue. Le goudron de tabac se répand alors sur les parois alvéolaires et à l’intérieur des macrophages alvéolaires, permettant d’obtenir une image très spécifique chez le fumeur et d’étudier ainsi l’intensité de l’alvéolite macrophagique (figure 4). L’utilisation de la microscopie confocale fibrée en fluorescence pour l’exploration des territoires alvéolaires in vivo a pris le nom de broncho-alvéoscopie ou alvéoscopie. La technique est parfaitement indolore et peu invasive. Ainsi, sur plus de 150 patients explorés au CHU de Rouen, aucun effet secondaire ou événement indésirable n’est survenu. La broncho-alvéoscopie permet d’obtenir une imagerie reproductible et mesurable des bouches alvéolaires, des microvaisseaux ainsi que des macrophages alvéolaires chez le fumeur. Là encore, une recherche active est menée de façon à identifier les altérations du réseau élastique qui pourraient être spécifiques d’une pathologie donnée, avec pour objectifs d’éviter un certain nombre de biopsies pulmonaires chirurgicales et de permettre, à l’avenir, de suivre les pathologies dans le temps de façon non invasive.

  Figure 3. Alvéole pulmonaire saine.
Figure 4. Alvéole pulmonaire chez un fumeur.



Conclusion

La microscopie confocale fibrée en fluorescence est une technique innovante dont les pneumologues espèrent beaucoup à l’avenir, non seulement pour l’exploration des bronches proximales dans le domaine de la cancérologie, mais également pour l’exploration peu invasive des territoires alvéolaires pulmonaires. Cette technique s’appliquera alors singulièrement aux pathologies infiltrantes diffuses du poumon mais aussi aux nodules pulmonaires périphériques.

D'après L. THIBERVILLE, CHU de Rouen, Publié sur OPA Pratique


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