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Pronostic du cancer du poumon, voir le paysage génomique…

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cancer du poumon, voir le paysage génomique…


Les développements des techniques de séquençage des génomes et la bio-informatique ont révélé le paysage génomique complexe des tumeurs solides. Des études à grande échelle ont ainsi mis en évidence, au sein des cancers, de type adénocarcinome ou épidermoïde, de multiples différences génomiques. On suppose que la tumeur est le résultat d’un ensemble dynamique de plusieurs sous clones. Certes, la néoplasie a pour origine une cellule unique, cible de mutations qui l’affranchissent des mécanismes physiologiques limitant sa prolifération. Mais, instabilité du matériel génétique oblige, à côté de la population clonale initiale et numériquement majoritaire, la succession des mutations aboutit à différentes populations de cellules, sous-clonales. Les mutations qui contribuent au développement néoplasique sont appelées drivers.

Cette hétérogénéité génétique intra-tumorale serait à l’origine des phénomènes de résistance aux traitements anti-cancéreux. Le « paysage » de la tumeur évolue ainsi avec le temps et les traitements comme cela a été mis en évidence,  lors de récidives, par de nouveaux prélèvements de la tumeur ou de l’une de ses métastases.

Un travail a étudié de façon prospective les pièces de résections chirurgicales provenant de 100 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, opérés à un stade précoce. L’équipe d’investigateurs a effectué un séquençage multi-régions de l'ensemble des exomes de ces  tumeurs. La cohorte est composée de 62 hommes et de 38 femmes. Parmi eux, 12 n’ont jamais fumé, 48 sont d’anciens fumeurs et 40 sont des fumeurs actifs. Soixante et un malades ont un adénocarcinome, 32 une tumeur épidermoïde et 7 une tumeur non classée.

L’hétérogénéité intratumorale, facteur de récidive

Au total, 327 régions tumorales ont été séquencées et analysées afin d’évaluer la relation éventuelle entre l’hétérogénéité intratumorale et la survie sans récidive.

Il est observé une hétérogénéité au sein de la tumeur, concernant à la fois les altérations et les mutations du matériel génétique. Les mutations drivers des gènes de l’EGFR, MET, BRAF et TP53 sont quasiment exclusivement clonales.  Cependant, des modifications hétérogènes du driver des gènes PIK3CA et NF1, ainsi que dans des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, plus tardives dans l'évolution tumorale, sont retrouvés dans plus de 75 % des tumeurs.

Le doublement du génome et l’instabilité chromosomique dynamique apparaissent associés à l’hétérogénéité tumorale. Les carcinomes épidermoïdes recèlent considérablement plus de mutations clonales que les adénocarcinomes (p = 0,003). Et au final, en analyse multivariée, une hétérogénéité élevée des nombres de copies est associée à un risque accru de récidive ou de décès (hazard ratio de 4,9; p = 4,4 × 10-4).

En conclusion et concernant le cas des tumeurs bronchiques, l'hétérogénéité intratumorale médiée par l'instabilité chromosomique est associée à un risque accru de récidive ou de décès. Ce résultat suggère la valeur potentielle de l'instabilité chromosomique comme facteur pronostique.

Article paru sur Jim.fr. Commentaire du Dr Béatrice Jourdain

Référence
Jamal-Hanjani . et coll. :Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med., 2017; publication avancée en ligne le 26 avril. DOI: 10.1056/NEJMoa1616288
Mise à jour le Samedi, 13 Mai 2017 18:32

La testostérone explique pourquoi les femmes sont davantage exposées à l’asthme

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La testostérone explique pourquoi les femmes sont davantage exposées à l’asthme


Une équipe de recherche internationale a révélé pour la première fois que la testostérone protège les hommes contre le développement de l’asthme, ce qui contribue à expliquer pourquoi les femmes sont deux fois plus susceptibles que les hommes de développer de l’asthme après la puberté. Inversement, l’affection est plus fréquente chez les garçons que chez les filles avant la puberté. L’équipe de recherche a montré que la testostérone est un puissant inhibiteur des cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (CLI2) qui sont des régulateurs clés des réponses inflammatoires de type 2. Les souris mâles se sont avérées avoir moins de progéniteurs des CLI2 et de cellules matures dans les tissus périphériques, par rapport aux femelles. Leur susceptibilité à l’inflammation allergique des voies aériennes en réponse aux allergènes environnementaux a ainsi été réduite. L’orchidectomie, mais pas l’ovariectomie, a par ailleurs éliminé les différences entre les sexes au niveau du développement des CLI2. Le professeur Gabrielle Belz, l’un des auteurs de l’étude, a déclaré : «Â Cette découverte nous apporte un nouveau moyen potentiel de traiter l’asthme en ciblant les cellules qui contribuent directement au développement de l’asthme allergique. Même si d’autres études doivent être menées, ce résultat laisse entrevoir la possibilité de reproduire la régulation hormonale de ces populations de CLI2 comme moyen de traiter ou de prévenir l’asthme. Des tactiques similaires visant à cibler les mécanismes hormonaux ont été utilisées avec succès pour traiter d’autres maladies, telles que le cancer du sein. »

Laffont S, et al. Androgen signaling negatively controls group 2 innate lymphoid cells. J Exp Med. 2017 May 08 [Cited 2017 May 09]  DOI: 10.1084/jem.20161807

Commenté par Dawn O'Shea sur Univardis

Tuberculose - Diagnostic - Antigènes spécifiques

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La quantification des antigènes (AG) peptidiques circulant de Mycobacterium Tuberculosis (MT) permet un diagnostic rapide de la maladie active et de la surveillance du traitement.

LIU C.et al. ProcNatl Acad Sci US-2017,114-15,3969-3974

http://www.pnas.org/content/suppl/2017/03/21/1621360114.DCSupplemental/pnas.1621360114.sapp.pdf

Les auteurs ont identifié des fragments peptidiques de MT et développé une méthode pour quantifier rapidement leurs concentrations sériques en utilisant des nanoparticules de silicium discoïde poreux marquées par un anticorps (AC) focalisant l'énergie (NanoDisk) et une spectrométrie de masse à haut débit (MS) pour augmenter la sensibilité et la spécificité.

Les NanoDisk-MS ont diagnostiqué les cas de tuberculoses maladies avec une sensibilité et spécificité élevées dans une étude cas-contrôle de cohorte reflétant la complexité de la pratique clinique. Une sensibilité solide identique a été obtenue pour des cas de tuberculose pulmonaire avec cultures positives à MT (91,3%) et extra pulmonaires (92,3%), et les sensibilités obtenues pour les tuberculoses pulmonaires avec cultures négatives (82,4%) et extra pulmonaire (75,0%) chez des patients VIH+ ont dépassé significativement celles rapportés par les autres techniques disponibles.

Les NanoDisk-MS ont également démontré une forte spécificité (87,1-100%) à la fois dans les groupes en bonne santé et à haut risque. La quantification absolue de la concentration sérique des AG de MT était instructive pour l'évaluation de la réponse au traitement antimycobactérien.

Ainsi, l'approche par la technique du NanoDisk-MS pourrait améliorer significativement le diagnostic et la prise en charge des cas de tuberculose maladie et peut être aussi bien d'autres pathologies infectieuses.

(Commentaire : l'approche d'une avancée originale et fondamentale pour le diagnostic de la tuberculose et pourquoi pas des autres atteintes infectieuses...l'AVENIR ?)

ÂÂC. Krespine

Mise à jour le Dimanche, 14 Mai 2017 21:35

SAOS - PPC - AAM - Qualité de Vie en relation avec la santé

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Effets de la PPC et des appareils d'avancée mandibulaire (AAM) sur la qualité de vie en relation avec la santé (QdVS) : une revue systématique et méta analyse.

KUHN E. et al.Chest2017,151,4,786-794

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleID=2600841

Les effets de la PPC et des AAM sur la QdVS dans le SAOS ont été comparés à partir de la revue d'essais contrôlés randomisés ayant identifié 1 491 études dont 23 essais contrôlés randomisés qui ont été inclus dans la méta analyse soit 1 491 patients. Par rapport aux contrôles non traités, la PPC a été associée à 1,7 point d'amélioration dans le score sur les composants mentaux (SCM) et 1,7 dans le score sur les composants physiques (SCP). L'AAM a été associé à 2,4 points et 1,5 points d'améliorations respectivement dans le SCM et le SCP, par rapport aux témoins non traités. Il n'y a pas eu de différences significatives entre les effets du traitement par PPC ou AAM sur les scores du SF-36 (36-Item Short Form Health Survey)

Il est conclu que la PPC est efficace pour améliorer la qualité de vie en lien avec la santé et les AAM peuvent être tout aussi efficaces, mais d'autres essais randomisés contre placebo comparant les 2 traitements sont nécessaires.

Commentaire :

C. Krespine

 

Mise à jour le Jeudi, 11 Mai 2017 14:01

Après avoir été précédemment déremboursé en 2011 à cause de suspicions d’effets indésirables, le C

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Il est recommandé de traiter les patients souffrant de BPCO et présentant un risque d'exacerbations par un anticholinergique de longue durée d'action (ALA) ou par une combinaison de corticostéroïdes inhalés (CSI) et d'un bêta-2 agoniste de longue durée d'action (LABA). L'association de ces trois types de molécules est réservée aux personnes continuant à présenter des exacerbations malgré ce traitement initial mais peu d'études ont en réalité évalué la valeur ajoutée de cette trithérapie, a fortiori sur des durées de traitement suffisantes. La seule qui ait décrit une absence de bénéfice sur le taux d'exacerbations à 12 mois de ce schéma n'a pas été conduite avec un dispositif unique d'administration. Dans l’étude TRINITY, un aérosol-doseur unique associant le bromure de glycopyrronium (BG), le dipropionate de béclométhasone (DBM) et le formotérol (FF) a fait l’objet d’une étude randomisée versus tiotropium.

Méthodologie

  • L'étude TRINITY est une étude randomisée multicentrique (224 sites, 15 pays) menée en double aveugle contre un traitement de référence entre janvier 2014 et mars 2016.

  • Les patients recrutés devaient avoir plus de 40 ans, être fumeurs ou ex-fumeurs. Ils devaient avoir un diagnostic de BPCO (VEMS post dilatation <50 % et CVF<0,7) et avoir présenté une exacerbation sévère de BPCO dans les 12 mois précédant l'inclusion malgré un traitement par ALA en monothérapie ou par une bithérapie associant deux des trois classes thérapeutiques (ALA, CSI, LABA). Les patients éligibles devaient aussi être symptomatiques (score COPD Assessment supérieur à 10).

  • Les patients répondant aux critères d'inclusion lors de la visite de sélection étaient traités en ouvert par 2 semaines de tiotropium (18 µg/j).

  • À la deuxième visite, les patients qui n'avaient pas présenté d'exacerbation durant cette période de pré-inclusion étaient randomisés (2:2:1) entre : (1) un traitement par trithérapie fixe (12,5 μg de BG, 100 μg de DBM et 6 μg de FF deux fois par jour via un aérosol-doseur), (2) le maintien du traitement par tiotropium (18 µg/j), ou (3) par la combinaison fixe CSI/LABA (100 μg de DBM et 6 μg de FF) plus un traitement par tiotropium (18 µg/j). Dans ces groupes, la randomisation des patients avait été stratifiée par pays et par sévérité de la BPCO (VEMS : <30 % ou 30-50%).

  • L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de la trithérapie fixe par rapport au tiotropium sur 52 semaines de traitement. Les deux objectifs secondaires étaient l'évolution du VEMS pré-dose à l'issue du traitement par rapport à l'inclusion. La comparaison de la trithérapie fixe au tiotropium seul était conduite sur une recherche de supériorité, les traitements trithérapie fixe et trithérapie libre sur une recherche de non-infériorité. Les visites de suivi étaient planifiées aux semaines 4, 12, 26 et 52. Un traitement de secours par salbutamol était autorisé en cas de besoin.

  • Les valeurs suivantes ont également été mesurées et comparées : délai avant la première exacerbation modérée à sévère, ou avant la première exacerbation sévère, VEMS pré-dose à chaque visite et VEMS moyen sur l'ensemble du suivi, évolution du VEMS≥ 100mL à 26 et 52 semaines, capacité inspiratoire pré-dose, évolution de la qualité de vie (St Georges's Respiratory Questionnaire).

  • Parallèlement, les données de sécurité et de tolérance ont été recueillies et analysées.

Résultats

  • Parmi les 3.433 patients initialement identifiés, 2.691 ont été randomisés entre les trois bras. L'analyse d'efficacité a pu être conduite en intention de traiter chez 1.074 sujets sous trithérapie fixe, 1.075 sous tiotropium et 538 sous trithérapie libre, avec respectivement 91%, 85% et 92% d'entre eux à finir l'étude, soit un chiffre inférieur dans le bras tiotropium (p<0,0001). L'observance avait été comprise entre 94 et 95% dans les trois groupes de l'étude.

  • Les principales caractéristiques socio-démographiques et cliniques étaient similaires dans l'ensemble des trois bras à l'inclusion : âge moyen compris entre 62,6 et 63,3 ans, 74% à 77% d'hommes, IMC de 26,2 à 26,4 kg/m², 50 à 53% d'ex-fumeurs, 7,8 à 8,2 ans d'ancienneté du diagnostic de BPCO en moyenne.

  • Le taux d'exacerbations modérées à sévères a été plus faible sous trithérapie fixe (0,46) que sous tiotropium (0,57), soit un rapport de 0,80 ([IC95% : 0,69–0,92], p=0,0025). Il a été parallèlement équivalent à celui de la trithérapie libre (0,45). Le rapport des risques d'exacerbations modérées d'une part et sévères d'autre part a ainsi été de 0,84 (p=0,03) et de 0,68 (p=0,0174) entre la trithérapie fixe et le bras tiotropium.

  • Le VEMS pré-dose a également été amélioré par la combinaison fixe versus tiotropium (0,082 L versus 0,021L), soit une amélioration moyenne de 0,061 L ([IC95% : 0,037-0,086], p<0,0001). L’amélioration a parallèlement été non inférieure à la trithérapie fixe.

  • Le délai avant la première exacerbation a été plus long sous trithérapie fixe ou libre que sous tiotropium. Le hazard ratio (HR) a par ailleurs été de 0,70 concernant les exacerbations modérées à sévères versus tiotropium (p=0,0208).

  • La qualité de vie a significativement été améliorée dans les bras trithérapie par rapport au groupe tiotropium.

  • Parmi les analyses en sous-groupes pré-spécifiées, il est apparu que les deux trithérapies ont offert un taux d'exacerbations plus faible à 52 semaines chez les sujets ayant un taux élevé d'éosinophiles, par rapport aux autres. La trithérapie fixe a par ailleurs offert un taux inférieur d'exacerbations par rapport à ceux qui avaient présenté au moins un événement de ce type dans les 12 mois précédant l'étude. La survenue d'exacerbations constituait le principal motif d'arrêt de l'étude (8, 14 et 5 patients des bras (1), (2), et (3)). Au total, 57 décès ont été recensés durant l'étude, aucun n'étant considéré comme étant lié au traitement reçu.

  • Sur le plan de la sécurité, 55% des patients sous trithérapie ont présenté des évènements indésirables, contre 58% dans chacun des autres groupes. La plupart de ces événements indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Un événement indésirable grave a été relevé dans le groupe tiotropium.

Limitations

  • Les taux d'exacerbations observé étaient inférieurs à celui qui était attendu et ont pu limité la portée des résultats.

  • La population recrutée, assez homogène, invite à être prudent quant à la généralisation des résultats sur une population de sujets BPCO en vraie vie.

Limitations

L'étude a été conduite et financée par Chiesi Pharmaceuticals.

À retenir

Par rapport au tiotropium seul, l'association fixe bromure de glycopyrronium, dipropionate de béclométhasone et formotérol réduit le risque d'exacerbations des patients BPCO à haut risque, en comparaison d'un traitement par tiotropium. Les taux observés étaient faibles, mais ils étaient relevés parmi une population très observante chez laquelle ces événements avaient aussi été peu nombreux avant l'inclusion (environ 1,3 sur les 12 mois précédant). Par ailleurs, le risque d'exacerbations sévères nécessitant une hospitalisation était réduit de 32%. Enfin, la trithérapie permettait d'améliorer certaines données de l'EFR ainsi que la qualité de vie liée à la maladie.

Published: 03 April 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30188-5.

Article publié sur Univardis,

Il est recommandé de traiter les patients souffrant de BPCO et présentant un risque d'exacerbations par un anticholinergique de longue durée d'action (ALA) ou par une combinaison de corticostéroïdes inhalés (CSI) et d'un bêta-2 agoniste de longue durée d'action (LABA). L'association de ces trois types de molécules est réservée aux personnes continuant à présenter des exacerbations malgré ce traitement initial mais peu d'études ont en réalité évalué la valeur ajoutée de cette trithérapie, a fortiori sur des durées de traitement suffisantes. La seule qui ait décrit une absence de bénéfice sur le taux d'exacerbations à 12 mois de ce schéma n'a pas été conduite avec un dispositif unique d'administration. Dans l’étude TRINITY, un aérosol-doseur unique associant le bromure de glycopyrronium (BG), le dipropionate de béclométhasone (DBM) et le formotérol (FF) a fait l’objet d’une étude randomisée versus tiotropium.

Méthodologie

  • L'étude TRINITY est une étude randomisée multicentrique (224 sites, 15 pays) menée en double aveugle contre un traitement de référence entre janvier 2014 et mars 2016.

  • Les patients recrutés devaient avoir plus de 40 ans, être fumeurs ou ex-fumeurs. Ils devaient avoir un diagnostic de BPCO (VEMS post dilatation <50 % et CVF<0,7) et avoir présenté une exacerbation sévère de BPCO dans les 12 mois précédant l'inclusion malgré un traitement par ALA en monothérapie ou par une bithérapie associant deux des trois classes thérapeutiques (ALA, CSI, LABA). Les patients éligibles devaient aussi être symptomatiques (score COPD Assessment supérieur à 10).

  • Les patients répondant aux critères d'inclusion lors de la visite de sélection étaient traités en ouvert par 2 semaines de tiotropium (18 µg/j).

  • À la deuxième visite, les patients qui n'avaient pas présenté d'exacerbation durant cette période de pré-inclusion étaient randomisés (2:2:1) entre : (1) un traitement par trithérapie fixe (12,5 μg de BG, 100 μg de DBM et 6 μg de FF deux fois par jour via un aérosol-doseur), (2) le maintien du traitement par tiotropium (18 µg/j), ou (3) par la combinaison fixe CSI/LABA (100 μg de DBM et 6 μg de FF) plus un traitement par tiotropium (18 µg/j). Dans ces groupes, la randomisation des patients avait été stratifiée par pays et par sévérité de la BPCO (VEMS : <30 % ou 30-50%).

  • L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de la trithérapie fixe par rapport au tiotropium sur 52 semaines de traitement. Les deux objectifs secondaires étaient l'évolution du VEMS pré-dose à l'issue du traitement par rapport à l'inclusion. La comparaison de la trithérapie fixe au tiotropium seul était conduite sur une recherche de supériorité, les traitements trithérapie fixe et trithérapie libre sur une recherche de non-infériorité. Les visites de suivi étaient planifiées aux semaines 4, 12, 26 et 52. Un traitement de secours par salbutamol était autorisé en cas de besoin.

  • Les valeurs suivantes ont également été mesurées et comparées : délai avant la première exacerbation modérée à sévère, ou avant la première exacerbation sévère, VEMS pré-dose à chaque visite et VEMS moyen sur l'ensemble du suivi, évolution du VEMS≥ 100mL à 26 et 52 semaines, capacité inspiratoire pré-dose, évolution de la qualité de vie (St Georges's Respiratory Questionnaire).

  • Parallèlement, les données de sécurité et de tolérance ont été recueillies et analysées.

Résultats

  • Parmi les 3.433 patients initialement identifiés, 2.691 ont été randomisés entre les trois bras. L'analyse d'efficacité a pu être conduite en intention de traiter chez 1.074 sujets sous trithérapie fixe, 1.075 sous tiotropium et 538 sous trithérapie libre, avec respectivement 91%, 85% et 92% d'entre eux à finir l'étude, soit un chiffre inférieur dans le bras tiotropium (p<0,0001). L'observance avait été comprise entre 94 et 95% dans les trois groupes de l'étude.

  • Les principales caractéristiques socio-démographiques et cliniques étaient similaires dans l'ensemble des trois bras à l'inclusion : âge moyen compris entre 62,6 et 63,3 ans, 74% à 77% d'hommes, IMC de 26,2 à 26,4 kg/m², 50 à 53% d'ex-fumeurs, 7,8 à 8,2 ans d'ancienneté du diagnostic de BPCO en moyenne.

  • Le taux d'exacerbations modérées à sévères a été plus faible sous trithérapie fixe (0,46) que sous tiotropium (0,57), soit un rapport de 0,80 ([IC95% : 0,69–0,92], p=0,0025). Il a été parallèlement équivalent à celui de la trithérapie libre (0,45). Le rapport des risques d'exacerbations modérées d'une part et sévères d'autre part a ainsi été de 0,84 (p=0,03) et de 0,68 (p=0,0174) entre la trithérapie fixe et le bras tiotropium.

  • Le VEMS pré-dose a également été amélioré par la combinaison fixe versus tiotropium (0,082 L versus 0,021L), soit une amélioration moyenne de 0,061 L ([IC95% : 0,037-0,086], p<0,0001). L’amélioration a parallèlement été non inférieure à la trithérapie fixe.

  • Le délai avant la première exacerbation a été plus long sous trithérapie fixe ou libre que sous tiotropium. Le hazard ratio (HR) a par ailleurs été de 0,70 concernant les exacerbations modérées à sévères versus tiotropium (p=0,0208).

  • La qualité de vie a significativement été améliorée dans les bras trithérapie par rapport au groupe tiotropium.

  • Parmi les analyses en sous-groupes pré-spécifiées, il est apparu que les deux trithérapies ont offert un taux d'exacerbations plus faible à 52 semaines chez les sujets ayant un taux élevé d'éosinophiles, par rapport aux autres. La trithérapie fixe a par ailleurs offert un taux inférieur d'exacerbations par rapport à ceux qui avaient présenté au moins un événement de ce type dans les 12 mois précédant l'étude. La survenue d'exacerbations constituait le principal motif d'arrêt de l'étude (8, 14 et 5 patients des bras (1), (2), et (3)). Au total, 57 décès ont été recensés durant l'étude, aucun n'étant considéré comme étant lié au traitement reçu.

  • Sur le plan de la sécurité, 55% des patients sous trithérapie ont présenté des évènements indésirables, contre 58% dans chacun des autres groupes. La plupart de ces événements indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Un événement indésirable grave a été relevé dans le groupe tiotropium.

Limitations

  • Les taux d'exacerbations observé étaient inférieurs à celui qui était attendu et ont pu limité la portée des résultats.

  • La population recrutée, assez homogène, invite à être prudent quant à la généralisation des résultats sur une population de sujets BPCO en vraie vie.

Limitations

L'étude a été conduite et financée par Chiesi Pharmaceuticals.

À retenir

Par rapport au tiotropium seul, l'association fixe bromure de glycopyrronium, dipropionate de béclométhasone et formotérol réduit le risque d'exacerbations des patients BPCO à haut risque, en comparaison d'un traitement par tiotropium. Les taux observés étaient faibles, mais ils étaient relevés parmi une population très observante chez laquelle ces événements avaient aussi été peu nombreux avant l'inclusion (environ 1,3 sur les 12 mois précédant). Par ailleurs, le risque d'exacerbations sévères nécessitant une hospitalisation était réduit de 32%. Enfin, la trithérapie permettait d'améliorer certaines données de l'EFR ainsi que la qualité de vie liée à la maladie.

Published: 03 April 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30188-5.

Publié sur Univardis du 1er Mai 2017 Par Caroline Guignot

 

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