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Tuberculose - Morts - Danemark

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Comorbidités, mortalité et causes de mort chez les tuberculeux au Danemark de 1998 à 2010 : une étude nationale cas-témoins basée sur un registre.

 FLE A et al. Thorax   2018  73     1   70-77,

 http://thorax.bmj.com/content/73/1/70

 

 L’impact des comorbidités, de l’ge et de la présentation clinique de la tuberculose sur la mortalité a été évalué dans 8 433 cas de tuberculose au Danemark et 33 707 témoins appariés sur l’ge, le sexe, l’état civil et la nationalité. Les diagnostics de comorbidités jusqu’à 3 ans avant et après le diagnostic de tuberculose ou l’inclusion comme témoin comme les données de survie ont été obtenus à partir des données nationales.

Les pathologies respiratoires ont été les comorbidités les plus communes parmi les cas de tuberculose (12,4% des cas – 3,8% des témoins).Le HR global de mort a été de 2,45. Une mortalité en rapport avec la tuberculose a été spécialement augmenté chez les sujets les plus jeunes (HR :8,70 parmi les 30-39 ans). Tandis que la mortalité globale a augmenté avec le score de comorbidité Deyo-Charlson (CDC), la mortalité relative parmi les cas a été la plus élevée dans le groupe faible CDC. De plus, le sexe masculin, de faibles revenus et une tuberculose du système nerveux central ont été les facteurs de risque de mort dans les cas de tuberculose. La cause de mort la plus commune dans les 2 groupes a été les cancers non pulmonaires, suivis dans le groupe tuberculose par la BPCO, la tuberculose le le cancer du poumon , tous étant significativement plus courants parmi les cas de tuberculose.

 En conclusion, au Danemark la tuberculose entraine une mortalité substantielle. Parmi les morts, il a été rapporté que 12% sont décédés de tuberculose. La mortalité relativement élevée parmi les adultes les plus jeunes souligne l’importance de cibler continuellement les groupes à haut risque de tuberculose dans les pays à faible incidence de la maladie.

 (Commentaire : le danger de la tuberculose existe dans tous les pays)

 C. Krespine

Mise à jour le Lundi, 26 Mars 2018 20:26

Asthme sévère hyperéosinophilique

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Asthme sévère hyperéosinophilique

L’asthme hyperéosinophilique est un phénotype d’asthme sévère bénéficiant de nouvelles options thérapeutiques. L’exploration complète d’un asthme hyperéosinophilique est un préambule indispensable afin d’éliminer les autres pathologies respiratoires comportant à la fois une hyperéosinophilie et des manifestations asthmatiques ou pseudo-asthmatiques. Les stratégies thérapeutiques actuelles font appel aux biothérapies, notamment aux anti-IL5.

L’asthme hyperéosinophilique correspond à un des phénotypes inflammatoires d’asthme sévère. Cette entité trouve un regain d’intérêt depuis l’apparition de nouvelles opportunités thérapeutiques ciblant le polynucléaire éosinophile.

DÉFINITIONS

L’asthme sévère

En 2014, l’ATS et l’ERS ont défini comme « asthmatique sévère » tout sujet qui a bénéficié d’un traitement Step 4 ou 5 du GINA durant l’année précédente, afin d’éviter la perte de contrôle de son asthme ou qui est resté non contrôlé malgré ce traitement(1). Les Step 4 et 5 du GINA correspondent à de fortes doses de CSI associées à LABA/LTRA/théophylline, aux biothérapies ou à la prise de corticoïdes systémiques plus de 50 % du temps. L’absence de contrôle est définie par au moins 1 des critères suivants :

  • pas de contrôle des symptômes (scores ACT 1,5 ou “not wel l cont rol led” selon GINA/NAEPP) ;
  • au moins deux exacerbations sévères par an ; – au moins une exacerbation menaçante par an ;
  •  obstruction bronchique (VEMS < 80 %).

En 2010, GA2LEN distinguait au sein des asthmes sévères dits « problématiques » deux sousgroupes : les asthmatiques difficiles à traiter et les asthmes sévères réfractaires au traitement(2)(figure 1). Les asthmes difficiles à traiter sont en fait accessible à une optimisation du traitement par le simple contrôle de facteurs de sévérité extrinsèques modifiables (observance et comorbidités notamment). Les asthmes sévères réfractaires au traitement sont les réels « asthmatiques sévères » et nécessitent bien souvent de traiter audelà des recommandations pour tenter de juguler leurs facteurs de sévérité intrinsèques.

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L’asthme hyperéosinophilique

Dans l’asthme, une infiltration modérée des voies aériennes par des éosinophi les et une hyperéosinophi l ie sanguine modérée sont banales. L’asthme hyperéosinophilique se distingue ainsi par un taux bien plus élevé d’éosinophi les dans le sang, l’expectoration induite et le lavage broncho-alvéolaire. La définition classique de l’asthme hyperéosinophilique est un asthme associé à une éosinophilie sanguine > 1 000/mm3 (et surtout > 1 500/mm3) ou un taux d’éosinophiles au LBA > 25 % (et surtout > 40 %) ou une cytologie de niveau comparable à l’expectoration induite. D’autres biomarqueurs peuvent témoigner de l’inflammation éosinophilique (FeNO, ECP, périostine). Selon les recommandations de l’ATS 2011, le FeNO peut être utilisé à la fois pour diagnostiquer l’inflammation des voies aériennes à éosinophiles, prédire la réponse au traitement par corticoïdes inhalés et monitorer l’évolution de l’inflammation éosinophilique. Ce biomarqueur présente néanmoins des limites : il est modifié par les infections virales des voies respiratoires indépendamment du déséquilibre de l’asthme, et les études ayant tenté d’adapter le traitement de fond en intégrant la mesure répétée du FeNO ont abouti généralement à une majoration significative des doses de CSI par rapport aux méthodes couramment employées sans bénéfice ajouté(3). ECP et périostine ne sont pas utilisés en routine. L’évaluation du caractère hyperéosinophilique d’un asthme doit se faire à distance de toute prise de corticoïdes systémiques qui induisent en moins de 24 heures une chute drastique de l’éosinophilie.

QUELLE RELATION ENTRE SÉVÉRITÉ ET HYPERÉOSINOPHILIE ?

Les asthmes hyperéosinophiliques sont-ils sévères ?

La relation entre le degré d’hyperéosinophilie et la sévérité de l’asthme a été établie par des études menées notamment à partir d’expectorations induites. Les asthmes hyperéosinophiliques font partie des asthmes réfractaires. L’accumulation et l’activation des éosinophiles persistent malgré le traitement : de fortes doses de corticoïdes inhalés et de corticoïdes oraux. L’hyperéosinophilie sanguine est également un facteur de risque de décès dans la maladie asthmatique.

Les asthmes sévères sont-ils tous hyperéosinophiliques ?

L’asthme sévère n’est pas une pathologie unique. Devant l’hétérogénéité des profils, le concept de phénotypes a émergé correspondant aux caractéristiques observables communes des patients résultant de l’interaction gène-environnement. De multiples phénotypes d’asthme sévère ont été décrits initialement uniquement à partir d’hypothèses basées sur des avis d’experts. Ces phénotypes étaient basés sur des profils d’inflammatoires (PNN, éosinophiles ou pauci-cellulaire), fonctionnels, cliniques et évolutifs. Plus récemment, des analyses non supervisées par clustering intégrant des données cliniques, paracliniques et évolutives ont permis une identification également de plusieurs phénotypes de manière non biaisée. Les phénotypes d’asthme éosinophilique d’apparition tardive déjà évoqués par les experts ont été également identifiés par ces approches novatrices et cohabitent dans l’étude de Leicester avec les asthmes précoces atopiques, les asthmes précoces symptomatiques, les asthmes de l’obèse non éosinophiliques.

Explorations d’un asthme sévère hyperéosinophilique ou comment ne pas méconnaître une autre entité ?

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Le premier temps de la prise en charge est de s’assurer qu’il s’agit réellement d’un asthme hyperéosinophilique et pas d’un diagnostic différentiel, notamment une pneumopathie à éosinophi le associée à des manifestations asthmatiques. Le TDM thoracique est l’examen de choix pour mettre en évidence les opacités alvéolaires ou interstitielles qui doivent mener à une exploration étiologique. Il peut aussi guider ce diagnostic étiologique dans environ 61 % des cas de pneumopathies à éosinophiles avec des aspects relativement évocateurs pour certaines des étiologies à envisager(4). Les pneumopathies à éosinophiles peuvent être secondaires ou idiopathiques(5). Les principaux diagnostics différentiels à écarter sont, parmi les formes secondaires, les causes médicamenteuses, les parasitoses et l’ABPA et, parmi les formes idiopathiques, la maladie de Carrington et l’EGPA (anciennement maladie de Churg et Strauss), l’ensemble de ces diagnostics différentiels pouvant s’associer à des manifestations de type asthmatique (figure 2). La première étape du diagnostic étiologique est d’éliminer une cause secondaire par une anamnèse complète et un bilan biologique (tableau 1). L’étiologie parasitaire est à éliminer en premier lieu, même en France, et une évaluation complète doit être réalisée (tableau 2) ; puis dans le contexte par t icul ier d’asthme, l ’ABPA doit être recherchée et éliminée, notamment par un bilan sérologique. La consommation médicamenteuse doit aussi être évaluée dans les mois qui précèdent et comparée à la l iste du si te internet : www.pneumotox.com. Les causes primaires peuvent survenir en contexte aigu ou chronique et être isolées ou associées à des manifestations extra-respiratoires. La maladie de Carrington et l’EGPA s’inscrivent dans un contexte chronique avec bien souvent des manifestations asthmatiques précédant la survenue des manifestations de la maladie. Ces deux entités sont donc à éliminer. La pneumopathie aiguë idiopathique à éosinophiles ne comporte pas en général d’antécédent d’asthme et s’associe souvent à un tabagisme récent. Le syndrome hyperéosinophilique ne comporte pas souvent d’éléments de nature pseudo-asthmatique.

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STRATÉGIES DE TRAITEMENT

L’asthme sévère hyperéosinophilique s’avère être un challenge en termes de traitement au quotidien, mais il est également un moteur pour la recherche scientifique.

La voie des anti-IL5 est décrite comme décevante car elle a été utilisée chez des patients présentant un asthme sévère non phénotypé. En 2009, deux études princeps ont été publiées dans le New England Journal of Medicine démontrant que des injections mensuelles de mépolizumab réduisaient le nombre d’exacerbations, amélioraient les symptômes et permettaient une épargne cortisonique chez des patients présentant un asthme réfractaire hyperéosinophilique. De la même manière, des injections mensuelles de reslizumab ont montré également leur efficacité dans des groupes de patients similaires. Les études de phase III concernant le mépolizumab (DREAM, MENSA) ont confirmé ces données avec des taux de réduction des exacerbations de l’ordre de 39 à 52 %(6,7). Le mépolizumab est désormais disponible en ATU (depuis octobre 2015) dans l’asthme réfractaire hyperéosinophilique de l’adulte.

D’autres voies cytokiniques font l’objet d’études avec le développement d’anticorps anti-IL13 (lébrikizumab) et anti-IL4 (dupilumab). L’utilisation de lébrikizumab en thérapie complémentaire chez des patients asthmatiques adultes mal contrôlés sous ICS a été associée à une amélioration de la fonction pulmonaire au cours d’une période de traitement de 32 semaines(8). Dans cette étude multicentrique randomisée, comprenant 219 patients, l’amélioration de la fonction pulmonaire était significativement plus élevée chez les patients ayant le niveau de périostine sanguin le plus élevé en prétraitement (+ 8,2 % d’amélioration du VEMS par rapport au groupe placebo) que dans le groupe ayant le niveau de périostine le plus faible (+ 1,6 %). La périostine est un composant de la matrice extracellulaire produite par les cellules épithéliales des voies respiratoires en réponse à l’IL-13 et l’IL-4, et régulée à la baisse par les corticostéroïdes. La périostine, à son tour, augmente la production de TSLP, une cytokine pro-Th2 induisant un cercle vicieux de l’inflammation Th2. Son expression dans les cellules épithéliales des voies respiratoires permet la distinction entre les patients avec un « phénotype Th2 élevé » et un « phénotype Th2 faible », chez les adultes et les enfants. La périostine est le marqueur sérique qui semble le mieux corrélé à l’éosinophilie des voies aériennes et apparaît donc comme un marqueur biologique pertinent pour la sélection des thérapies biologiques spécifiques Le dupilumab est un traitement ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4. Il a été associé avec une réduction significative des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire chez des adultes présentant un asthme persistant modéré à sévère durant une étude incluant l’arrêt des-2 agonistes de longue durée d’action et la diminution progressive puis l’arrêt des ICS(9).

CONCLUSION

L’asthme hyperéosinophilique est un phénotype d’asthme sévère qu’ i l est impor tant de savoir individualiser. La démarche diagnostique comprend un bilan paraclinique à la recherche d’un diagnostic différentiel qu’il faut savoir écarter. De nouvelles opportunités thérapeutiques, avec notamment les anti-IL5 (mépolizumab), devraient permettre d’améliorer le pronostic de cette pathologie.•

Article de Lisa GIOVANNINI-CHAMI*,** *Service de pneumologie et d’allergologie, hôpitaux pédiatriques de Nice CHU-Lenval, Nice **Université de Nice Sophia Antipolis, Nice

Paru sur OPA Pratique du 30 Nov. 2017

 

Références

Cliquez sur les références et accédez aux Abstracts sur pubmed

1. Chung KF et al . Internat ional ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014 ; 43(2) : 343-73. Rechercher l'abstract
2. Hedlin G et al. Problematic severe asthma in children, not one problem but many: a GA2LEN initiative. Eur Respir J 2010 ; 36(1) : 196-201. Rechercher l'abstract
3. Petsky HL et al . A systemat ic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophi ls). Thorax 2012 ; 67(3) : 199-208. Rechercher l'abstract
4. Johkoh T et al. Eosinophilic lung diseases: diagnostic accuracy of thin-sect ion CT in 1 1 1 pat ients. Radiology 2000 ; 216(3) : 773-80. Rechercher l'abstract
5. Giovannini -Chami L et al . Eosinophilic pneumonias in children: a review of the epidemiology, diagnosis, and treatment. Pediatr Pulmonol 2016 ; 51(2) : 203-16. Rechercher l'abstract
6. Pavord ID et al . Mepolizumab for severe eosinophi l ic asthma (DREAM): a multicentre, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2012 ; 380(9842) : 651-9. Rechercher l'abstract
7. Ortega HG et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014 ; 371(13) : 1198-207. Rechercher l'abstract
8. Corren J et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011 ; 365(12) : 1088-98. Rechercher l'abstract
Mise à jour le Samedi, 03 Mars 2018 08:55

L'activité des inhibiteurs de checkpoint immunitaires sur les métastases cérébrales des CBNPC

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L’activité cérébrale des inhibiteurs de checkpoint immunitaires (IO) et leur tolérance sont mal connues car la plupart des essais cliniques ont exclu ces patients. Néanmoins, un grand nombre de ces patients gardent un état général qui pourrait leur permettre de recevoir ces molécules.
L’efficacité incertaine reste contrebalancée par une toxicité potentielle qui pourrait entrainer une majoration des symptômes par aggravation de l’œdème périlésionnel.
L’étude rétrospective rapportée par Gauvin et al. a concerné  43 patients avec métastases cérébrales, traités par IO dans deux centres français entre mai 2015 et août 2016. Parmi ces patients, 37% étaient considérés comme ayant des métastases actives (les auteurs les ayant définies comme étant d’apparition récente (5%), ou grossissant (32%)). L’œdème cérébral était présent dans 33% des cas.
Au total, 34 patients avaient des métastases préalablement irradiées. Trente patients avaient une réponse évaluable sur ce site. A noter toutefois que 7 patients sont décédés avant d’être évalués. L’ge médian était de 59,5 ans (+/- 8,4 ans) et 76% étaient des hommes.
L’adénocarcinome représentait la grande majorité des types histologique de cette série (82%).
Le taux de réponse intracérébrale était proche de celui de la maladie « extracérébrale » (respectivement 9% et 11%). Le taux de contrôle cérébral était de 51% contre 47% pour la maladie extracérébrale (p=0.43).
Aucun patient ayant progressé au niveau cérébral n’a présenté de réponse extracérébrale, mais à l’inverse, un patient en progression extracérébrale était considéré comme ayant une réponse complète cérébrale. Les médianes de PFS globale ou cérébrale restent faibles, à respectivement 2,8 et 3,9 mois.
En termes de tolérance, les évènements neurologiques sont survenus chez 5 patients (3 avaient des métastases actives, 1 de l’œdème périlésionnel). Sous traitement, 4 de ces patients étaient seulement contrôlés, le dernier a progressé.
 
Il s’agit d’une petite série issue de deux centres seulement, mais c’est une série de « vraie vie » qui finalement est assez rassurante. Elle retrouve quasiment la même PFS que dans les essais d’enregistrement de phase III.
Les taux de réponses cérébrales constatés sont toutefois du même ordre que ceux que l’on peut espérer avec la chimiothérapie. On note également que les taux de réponse intra et extracérébrale sont quasi identiques, laissant penser que le nivolumab possède une activité comparable sur les différents sites.
Les effets secondaires sont considérés comme acceptables, 5 patients ayant présenté des effets neurologiques. Toutefois, parmi eux, aucune réponse n’est constatée, un patient ayant même une progression (chez ce dernier, les symptômes neurologiques pourraient même être plus liés à la progression qu’à une toxicité du nivolumab).
Des essais prospectifs sont en cours en monothérapie ou même en combinaison, pour évaluer les IO dans cette population spécifique de patients.

Commentaire  Par le Dr Bertrand Mennecier (Hôpital Civil - Strasbourg). Publié sur Cancéro.net le 23 Février 2018

Article originale en langue anglaise à l'adresse - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29413052

Mise à jour le Samedi, 03 Mars 2018 08:40

Bronchectasies - Athérosclérose

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Athérosclérose infra clinique chez les adultes souffrant de bronchectasies en état stable : une étude cas-témoins.

GAO Y-H et al.         Respir Med     2018    134 1   110-116

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0954611117304092

 

Pour rechercher l’état de la fonction endothéliale chez les patients souffrant de bronchectasies par la mesure de la dilatation médiée par le débit (DMD) et l’épaisseur de l’intima-média carotidienne (EIMC) par rapport à des sujets contrôles et pour élucider l’impact de ces différents facteurs de risques sur l’athérosclérose infra clinique, 80 patients souffrant de bronchectasies et 80 sujets en bonne santé appariés sur l’ge et le sexe ont été inclus.

La DMD a été significativement moindre chez les patients avec bronchectasies par rapport aux sujets en bonne santé (8,92­ ±2,70% vs 11,17±3,44%). La DMD a été significativement corrélé à l’Index de Sévérité des Bronchectasies (rho = 0,60) et au score FACED (rho = 0,39). En analyse de régression multivariée, l’ge, l’IMC, la colonisation par Pseudomonas aeruginosa et les scores en TDM-HR ont été des facteurs indépendant ayant une influence sur la DMD chez les patients souffrant de bronchectasies, même après ajustement sur les autres variables cliniques. Aucune différence significative de l’EIMC n’a été détectée entre les patients avec bronchectasies et les sujets en bonne santé (P>0,05).

Au total, par rapport aux sujets en bonne santé, les patients souffrant de bronchectasies ont des risques plus grands de troubles fonctionnels endothéliaux indépendants des facteurs de risque antérieurement étudiés, appelant à la vigilance pour dépister précocement les modifications vasculaires afin de minimiser les risques futurs de complications cardiovasculaires.

 

(Commentaire : comme quoi ne pas oublier que dans le corps tout est lié ou presque)

 

C. Krespine

Mise à jour le Samedi, 03 Mars 2018 08:34

Bronchectasies - Emphysème

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L'emphysème est un facteur de risque indépendant de mortalité à 5 ans chez les patients souffrant de bronchectasies.

 TANG X. et al.           Clin Respir J              2017-12-26 11            6          887      894

 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/crj.12432/full 

Pour identifier les facteurs de risque de mortalité à 5 ans chez les patients souffrant de bronchectasies, 89 patients nouvellement diagnostiqués ont été inclus.

L'âge moyen de la cohorte a été de 55,29 ± 16,15 ans et 49,4% étaient des femmes. À la fin de l'étude, 12 patients (13,5%) étaient morts et la moyenne de survie a été de 57,5 ± 1,09 mois. L'analyse multivariée a montré que la mortalité à long terme a été significativement associée à l'emphysème (HR : 5,62) et son étendue radiographique (HR : 1,62).

Il est conclu que le résultat principal de cette étude est que l'emphysème pourrait être un facteur de risque de mortalité chez les patients souffrant de bronchectasies.

(Commentaire : même la vie est un risque de mortalité....)

C. Krespine

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