Médecine de précision dans les exacerbations de la BPCO

Article original en langue anglaise: Precision medicine in COPD exacerbations.                                                                                             Auteurs: Agusti, A., Faner, R., Celli, B., & Rodriguez-Roisin, R. (2018).   The Lancet Respiratory Medicine.                                                                    www.thelancet.com/respiratory ; Published online July 17, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30296-0

Traduction du site : www.aurespneumo.com

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO) peuvent présenter des épisodes aiguës d’aggravation de symptômes respiratoires, appelés exacerbations. (1)

La réduction du risque d’exacerbations est un objectif clé dans la prise en charge de la BPCO car les exacerbations peuvent diminuer la fonction pulmonaire et la qualité de vie, augmenter la mortalité et générer des coûts substantiels.(1)

Cependant, la définition actuelle des exacerbations de la BPCO   » un événement aigu caractérisé par une aggravation des symptômes respiratoires du patient, qui dépasse les variations quotidiennes normales et conduit à un changement de médicament (1) est vague. Lorsque cette définition est utilisée, des événements de type exacerbation peuvent être identifiés, même chez les personnes sans BPCO. (2)

La définition actuelle des exacerbations de la BPCO présente plusieurs limites. Premièrement, la définition manque de spécificité; une augmentation aiguë des symptômes respiratoires chez un patient Bronchopathe chronique peut en effet refléter une exacerbation, mais peut aussi être due à une aggravation de la coexistence d’une autre affection pulmonaire ou d’une comorbidités non pulmonaire.(3). Deuxièmement, puisque nous savons que la perception de la dyspnée (le symptôme central d’une exacerbation) varie d’un patient BPCO à un autre avec des exacerbations fréquentes ou peu fréquentes, la définition peut conduire à une confiance dans la perception des symptômes (4). Troisièmement, les exacerbations de la BPCO sont des événements hétérogènes, avec au moins quatre groupes biologiques différents décrits à ce jour (5) ;Par conséquent, leur prévention (et leur traitement) reste au mieux empirique. Reconnaissant ces limites, nous soutenons qu’il est temps de placer la définition des exacerbations de la BPCO dans le cadre de la médecine de précision du 21ème siècle.(6) . Par conséquent, nous proposons une nouvelle définition de la BPCO: Un événement clinique aigu caractérisé par une poussée inflammatoire (pulmonaire, systémique ou les deux) en réponse à un certain nombre de facteurs environnementaux qui, chez un patient atteint de BPCO, entraînent une augmentation du travail respiratoire et de la dyspnée, avec ou sans toux, une production de crachats ou de sa purulence. Ainsi, le diagnostic de précision et la gestion des exacerbations de la BPCO reposant sur la clinique devraient considérer les étapes séquentielles suivantes (tableau).

D’abord, la présence d’une cascade inflammatoire devrait être confirmé. (7–10).  La protéine C-réactive est un bon biomarqueur des exacerbations de la BPCO (zone sous la courbe caractéristique du récepteur [ASC] 0,73), en particulier si elle est associée à une augmentation de la dyspnée, du volume des expectorations ou de la purulence ( AUC 0,88, p <0,0001). (9)  La combinaison de trois marqueurs (dyspnée, protéine C-réactive et neutrophiles circulants) augmente d’avantage l’ASC (0,97) .(7). Ces valeurs prédictives sont notamment similaires ou supérieures à celles de la troponine cardiaque pour le diagnostic de l’infarctus du myocarde.(11).  Par ailleurs, l’utilisation d’un nez électronique pour évaluer la signature de composés organiques volatils dans l’air expiré est potentiellement utile en clinique pour confirmer le diagnostic d’exacerbation de la BPCO.(12) Deuxièmement, il faut exclure les autres causes traitables d’augmentation des symptômes respiratoires chez les patients atteints de BPCO. Les affections pulmonaires (p. Ex. Pneumonie, pneumothorax ou embolie pulmonaire) et extrapulmonaires (p. Ex. Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque ou arythmie) peuvent entrainer des exacerbations de la BPCO. De telles conditions peuvent et doivent être exclues (ou traitées, le cas échéant) par des méthodes de diagnostic simples et largement disponibles.(tableau). Enfin, la cause de l’exacerbation doit être caractérisée pour guider le traitement de précision. L’infection des voies respiratoires est le principal déclencheur des exacerbations de la BPCO. La purulence des expectorations a été un indicateur traditionnel de l’origine bactérienne des exacerbations de la maladie et de la nécessité d’un traitement antibiotique (13), mais manque clairement de spécificité. Ainsi, pour confirmer la cause infectieuse d’une exacerbation de la BPCO et pour orienter le traitement de précision, il est nécessaire de disposer de biomarqueurs améliorés, idéalement au point d’intervention. Bafadhel et all. (5) ont montré que les expectorations  avec présence d’interleukines 1β (2) et le sérum avec présence de CXCL10 sont de bons biomarqueurs pour les exacerbations respectivement bactériennes et virales dans la BPCO . Cependant, toutes les espèces et les souches bactériennes induisent la production d’interleukine 1β, plus méthodes moléculaires précises (par exemple, séquençage de l’ARNr 16s et PCR quantitative) pourraient être utiles à l’avenir.(14) . De même, l’analyse des composés organiques volatils par un nez électronique pourrait contribuer au diagnostic et caractérisation de la BPCO liée aux bactéries à l’origine des exacerbations.(12)   Enfin, le pourcentage des éosinophiles sanguins circulant apparait fiableet facilement accessible à quantifier . Il pourrait servir comme marqueur des exacerbations de la BPCO liées aux éosinophiles qui répondent beaucoup mieux au traitement glucocorticoïde,(5)comparativement au traitement des exacerbations non liées aux éosinophiles.(15) . Notre proposition a quelques limites. Tout d’abord, avant peut être adopté en pratique clinique, il doit être validé dans de grandes études prospectives. Ces études pourraient aussi explorer les effets de différentes stratégies de traitement pour différents types d’exacerbations de la MPOC. Deuxièmement, il pourrait être soutenu que l’applicabilité de cette  stratégie diagnostic  serait simple en milieu hospitalier, mais beaucoup plus difficile en milieu de soins primaires, où la plupart des exacerbations sont vues. Cependant, les  exacerbations sévères, qui sont associées à de plus haute taux de mortalité et de coût, sont le plus souvent dans un hôpital cadre (bien que fréquemment renvoyé des soins primaires). En outre, même dans les exacerbations plus légères observées dans les soins primaires, les trois biomarqueurs diagnostiques proposés (score de dyspnée ≥ 5, protéine C-réactive sérique ≥ 3 mg / L, et neutrophiles circulants ≥70%) peuvent être évalués dans la plupart des cliniques. Certes, l’exclusion du potentiel des facteurs de confusion et l’identification de la cause précise de l’exacerbation de la BPCO pourraient être plus difficiles en soins primaires; ainsi, dans les cas les moins graves, une approche plus pragmatique (c.-à-d. moins précise) pourrait être une approche acceptable. En résumé, nous proposons qu’il soit temps de déplacer le diagnostic et prise en charge des exacerbations de la BPCO dans un cadre de médecine de précision. Pour ce faire, nous suggérons une nouvelle définition des exacerbations de la BPCO (non fondée exclusivement sur la perception des symptômes) et en trois étapes stratégie de diagnostic: confirmer la présence d’une série d’inflammation pulmonaire ou systémique (la définition pathologique avec un support biologique d’une exacerbation de la BPCO), à exclure (ou traiter de manière appropriée) des troubles concomitants pourrait imiter ou aggraver les exacerbations, et pour identifier l’origine de l’épisode pour guider la thérapie de précision. Nous espérons que cette proposition stimulera la discussion au sein de la communauté universitaire et favoriser une recherche  prospective nécessaire  de validation au bénéfice des patients atteints par des exacerbations de la BPCO 

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Peut-on réduire la résistance aux antibiotiques en vaccinant contre les maladies respiratoires?

Dans un rapport de 2016, Jim O’Neill a proposé que la vaccination pourrait « réduire le nombre d’infections bactériennes et le besoin en antibiotiques « , » réduire le nombre de résistances  aux médicaments dans les cas d’ infections « et » réduire le nombre d’infections virales pour lesquels des antibiotiques sont inutilement administrés « . O’Neill souligne l’importance des vaccins contre les infections respiratoires maladie en raison de la disponibilité d’un grand nombre de personnes actuellement vaccinés vis-à-vis de la grippe et d’autres virus respiratoires et   » les échelles de prescription inutile  » pour les symptômes respiratoires.
Sur la base de ces appels à l’action, tant le vaccin que les communautés de recherche sur  la résistance aux antibiotiques ont tourné leur attention à mieux quantifier comment les vaccins peuvent réduire l’utilisation des antibiotiques et la résistance aux antibiotiques. L’utilisation  de vaccins contre les germes pathogènes respiratoires étant une priorité à l’ordre du jour. Dés lors des questions s’imposent : Quels  sont les impacts potentiels de la vaccination sur les antibiotiques?  Résistance des  agents pathogènes respiratoires en particulier, et comment les lacunes en matière de preuves doivent être comblées?

Il  existe deux voies par lesquelles les vaccins peuvent affecter la résistance. Premièrement, ils peuvent agir directement en réduisant le nombre de cas de maladie résistante acquise et transmis dans la population. Deuxièmement, ils peuvent agir indirectement en diminuant l’utilisation des antibiotiques, ce qui réduit l’exposition de nombreuses espèces bactériennes aux antibiotiques et la pression sélective subséquente pour la résistance. Les données probantes sur le potentiel de réduction de ces voies de résistance aux antibiotiques révèle une image complexe, entraînée par une combinaison à la fois de vaccins, de médicaments et d’agents pathogènes.

Les vaccins contre les infections bactériennes ont le potentiel pour prévenir directement les cas de maladies résistantes, mais ceux-ci  restent  dépendant  de la maladie en question. Par exemple, le déploiement global de vaccins conjugués contre le pneumocoque introduit depuis l’an 2000 a été associé à une baisse significative de l’incidence des infections à Streptococcus  pneumoniae de type vaccinal, y compris les infections résistantes. Cependant, les données d’observation suggèrent que le vaccin conjugué contre le pneumocoque conduit à des complications à long terme, avec des sérotypes non vaccinaux qui se trouvent en activité  dans des niches libérées par les sérotypes vaccinaux.  Ce sérotype de remplacement des types de vaccins par des types non vaccinaux conduit à un rebond de la prévalence de la résistance en tant qu’antibiotique. La résistance émerge parmi les nouveaux sérotypes de vaccins non circulants. Bien que ce rebond puisse éroder la vaccination associée à la réduction de la proportion de cas résistants, la diminution de la maladie invasive globale due à la réduction du type de vaccin causant la maladie – apporte un déclin des cas résistants. De même, les vaccins de type B d’ Haemophilus influenzae, depuis leur première introduction dans les années 1980, ont considérablement réduit l’incidence des maladies invasives, y compris une réduction substantielle des cas résistants à l’ampicilline et à d’autres médicaments, sans sérotype mesurable remplaçant.

Enfin, la diphtérie et la coqueluche ne figurent pas sur les listes de maladies résistantes préoccupantes pour la santé publique, reflétant le fait ils sont presque entièrement évitables par la vaccination. L’usage de longue date de ces vaccins à un entrainé une réduction drastique des cas et, par conséquent, le nombre de cas résistants ainsi que la nécessité au recours  d’une utilisation antimicrobienne.  Bordetella  pertussis, par exemple, reste particulièrement sensible aux macrolides, classe d’antibiotiques toujours  recommandée pour son traitement.

Dans l’avenir, un blocage efficace dans la transmission des infections, et un vaccin durable contre la tuberculose est susceptible de réduire  de façon considérable la résistance de cette maladie. Environ 70% des cas la tuberculose résistante reste imputables à la transmission des souches résistantes aux individus naïfs de traitement.  Ainsi,  un vaccin durable aurait probablement un impact important sur les chiffres de multirésistance et de pharmacorésistance dans le cas de la tuberculose, à la fois par voie directe et par protection d’effets de la maladie.  Par conséquent, bien que les vaccins qui agissent directement contre  une maladie bactérienne peut être bénéfique pour le contrôle des résistances aux antibiotiques, quantifier l’ampleur de cet avantage nécessite évaluation attentive de la dynamique des infections spécifiques aux agents pathogènes.
L’impact direct des vaccins ne se limite pas à ceux ciblant la maladie bactérienne. Les Vaccins contre  l’infection des voies respiratoires par des virus peuvent également agir directement en réduisant les cas résistants d’une maladie bactérienne en contrôlant la co-infection.  Bien que les infections secondaires à la grippe et au virus respiratoire syncytial au cours de la maladie pneumococcique sont fréquentes, les preuves sur l’effet causal de l’infection virale sur la maladie bactérienne sont  éparses , rendant difficile la quantification précise de l’impact d’un vaccin. Cependant, en raison de l’ampleur probable de la prescription associée aux infections respiratoires, nous nous attendons à ce que  les gains à travers la réduction des co-infections seront secondaires à l’impact global des vaccins viraux sur la réduction de l’utilisation d’antibiotiques.

Les maladies respiratoires demeurent la cause la plus fréquente de la prescription d’antibiotiques dans beaucoup de pays, suggérant que le potentiel  d’effet indirects des vaccins respiratoires est susceptible d’être important.
Par exemple, 46% de la prescription d’antibiotiques en soins primaires en Angleterre est associée à une maladie respiratoire, 36% des la prescription en pharmacie était associée aux infections des voies respiratoires en Egypte, 32% des prescriptions de produits  pharmaceutiques en milieu urbain au  Vietnam était dû à une toux et 72% des prescriptions d’antibiotiques pour des enfants en ambulatoires aux États-Unis sont associées avec des problèmes respiratoires. Ces chiffres suggèrent que réduire le nombre d’infections respiratoires par la vaccination pourrait réduire à la fois les prescriptions inappropriée pour une meilleure prescription  appropriée des antibiotiques. Cependant, quantifier avec précision la fréquence d’utilisation des antibiotiques pour les maladies respiratoires est une tâche difficile, surtout dans les régions où la plupart de l’utilisation des antibiotiques  provient de produits  en vente libre et est en grande partie introuvable.
Un tableau complet de la consommation mondiale d’antibiotiques,  et les raisons de la sous-utilisation et de la sur utilisation restent une lacune essentielle qui entrave notre capacité à cartographier la vaccination contre les maladies respiratoires pour réduire l’utilisation des antibiotiques.

Néanmoins, certaines preuves suggèrent que les vaccins contre les maladies bactériennes et virales peuvent contribuer à réduire utilisation d’antibiotiques. C’est par exemple, le cas  des vaccins conjugués anti- pneumococciques qui peuvent prévenir la principale cause d’utilisation d’antibiotiques  dans le cas des otites moyennes chez l’enfant . Ils ont démontrés  un grand effet indirect.  Il existe également des preuves que les vaccins contre les virus peut être utile pour réduire la maladie et par conséquent une prescription  d’antibiotique  (souvent inappropriée).

La vaccination contre la grippe chez la  femme dans le post-partum a permis de réduire de moitié l’usage des antibiotiques dans toutes les causes de prescription chez les nourrissons en Grèce et la vaccination de masse avec le vaccin antigrippal inactivé était associée  à une  Réduction de la prescription d’antibiotiques de l’ordre de 64% pour les maladies respiratoires au Canada.

Un travail récent au Royaume-Uni a estimé que plus de plus 400 000 prescriptions d’ antibiotiques sont attribuables au virus respiratoire syncytial lors d’ infections annuelles, représentant environ 10% de la prescription respiratoire dans le cadre des soins primaires.

Outre la question de la quantification précise de la façon dont les vaccins viraux et bactériens réduisent l’utilisation des antibiotiques, une question plus vaste reste de savoir comment la réduction des antibiotiques particuliers (le résultat par procuration) sont liés à la réduction de l’incidence des infections résistantes aux antibiotiques (le résultat cible). Les données empiriques suggèrent une association linéaire positive entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance aux antibiotiques, au moins au niveau national. Cette association soutient l’hypothèse que le recours   à une utilisation importante d’ antibiotiques sélectionne plus de résistance aux antibiotiques . Cependant, il n’existe pas de consensus sur certaines questions fondamentales, comme, si nous réduisons l’utilisation d’antibiotiques, la résistance à cet antibiotique diminuera ou si les mêmes modèles linéaires de résistance croissante avec l’augmentation de l’utilisation des antibiotiques sont observés à un échelon régional, au niveau des hôpitaux ou des ménages. Malgré son caractère intuitif, nous restons incertains sur les mécanismes sous-jacents concernant les associations observées entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance. Jusqu’à ce que nous surmontions cette lacune, il faudrait en toute confiance prédire l’impact d’un vaccin, en utilisant un mécanisme modèle de transmission de la maladie .

Utiliser la vaccination pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens dans les pathologies respiratoires reste une perspective attrayante, cependant il reste beaucoup d’incertitudes qualitative et quantitatives entourant l’impact de vaccins spécifiques sur les résistants pathogènes. L’avantage absolu qu’il soit direct ou indirecte dépendra de l’effet du vaccin, de la maladie qu’il prévient et (pour la voie indirecte) de la résistance  des maladies bactériennes qui pourraient être affectées. Les preuves suggèrent que, si les vaccins à action directe peuvent presque complètement éliminer les infections, elles sont également susceptibles de prévenir l’émergence de résistance. En revanche, si les vaccins sont efficaces contre un sous-ensemble de souches ou de sérotypes, puis de l’ère post-vaccinale la dynamique de la maladie est complexe. Le développement de méthodes pouvant prédire ces dynamiques est un domaine de la recherche active.
Être capable de prédire l’impact direct des vaccins (c.à.d. l’efficacité du vaccin contre la résistance aux antibiotiques), nous proposons d’évaluer les paramètres de résistance au sein du contrôle des cas d’études pour les vaccins existants et promouvoir suffisamment des essais cliniques efficaces pour de nouveaux vaccins. Similaire à prédire l’impact indirect des vaccins, deux valeurs doivent être compris: La réduction de l’utilisation des antibiotiques associée à un déploiement de vaccins et la diminution de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries de voisinage dues à cette réduction. Pour surmonter ces incertitudes, nous préconisons un programme de recherche à deux volets: (1) estimer le nombre de traitements antibiotiques attribuable à des agents pathogènes tels que la grippe et les voies respiratoires virus syncytial et (2) intégrer les résultats de l’utilisation des antibiotiques dans des essais pour des vaccins potentiels, tels que ceux contre virus respiratoire syncytial.

 

Article publié en Anglais dans la revue «  The lancer Respiratory medecine » Published Online July 31, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30328-

Titre original : Can antibiotic resistance be reduced by vaccinating against respiratory disease ?

Auteur de l’article : *Katherine E Atkins, Marc Lipsitch Centre for Mathematical Modelling of Infectious Diseases, and Faculty of Epidemiology and Population Health, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK (KEA); and Center for Communicable Disease Dynamics, Department of Epidemiology and Department of Immunology and Infectious Diseases, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA (ML) katherine.atkins@lshtm.ac.uk

Traduction approximative par le site aurespneumo.com

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For more on antibiotic use in Europe and its association with resistance see Articles Lancet 2005; 365: 579–87

Microbiote pulmonaire : une nouvelle approche dans l’asthme et la BPCO ?

Longtemps négligé, voire ignoré, le microbiote pulmonaire dont l’origine est à la fois environnementale et intestinale,  commence à faire l’objet d’études. Des liens entre sa composition et des pathologies comme l’asthme ou la BPCO sont explorés. Néanmoins, ce sujet émergent et passionnant est loin d’être défriché.

Le microbiote pulmonaire existe

« Contrairement au microbiote intestinal qui est très étudié depuis quelques années déjà, la flore du poumon est un terrain d’investigation beaucoup plus récent, a rappelé le Dr Hervé Mal (pneumologue, hôpital Bichat) lors du Congrès de pneumologie de Langue Française 2014 [1]. En effet, pendant longtemps l’arbre aérien sous glottique a été considéré comme un microenvironnement stérile chez les sujets sains. Une croyance qui explique le retard d’intérêt porté au microbiote pulmonaire. »

Pourtant, il existe bien un microbiote pulmonaire chez les sujets sains – qui n’est pas juste la dispersion du microbiote de l’oropharynx. On sait désormais que :

  • – l’arbre aérien n’est pas stérile chez les sujets normaux,
  • – la composition du microbiote diffère selon l’état normal ou pathologique,
  • – et dépend aussi du site de prélèvement et le type de prélèvement (aspiration, expectoration, LBA, tissu).
Microbiote : ensemble des micro-organismes (microflore) qui colonisent les surfaces épithéliales et muqueuses exposées à l’environnement extérieur : peau, oropharynx, vagin, poumon, intestin…
Microbiome : aire de vie des micro-organismes vivants présents dans un organe/tissu (microbiote) ou la collection de leurs génomes et leurs interactions dans un environnement donné.

Des arguments en faveur d’un lien microbiote et asthme

Si des arguments cliniques et des travaux expérimentaux chez les rongeurs font état de lien entre microbiote digestif et allergie respiratoire, y-a-t-il des arguments en faveur d’un rôle de la flore dans les deux pathologies pulmonaires que sont l’asthme et la BPCO ? Il semblerait que oui.

Dans l’asthme, la question de l’influence du microbiote remonte à l’hypothèse hygiéniste avec le postulat suivant « Moins on est exposé à des microbes, plus on développe des allergies (asthme, rhinites) » explique le Pr Nicolas Roche (pneumologue, Cochin/Broca/Hôtel-Dieu). Elle tend aujourd’hui à être démontrer chez l’animal et chez l’homme. A l’appui, des expériences de recolonisation menées chez des souris sensibilisées à l’ovalbumine qui montrent une hyper-réactivité bronchique plus importante et plus d’inflammation respiratoire lorsque les souris sont germ-free (dénuées de micro-organismes à l’origine), mettant ainsi en évidence un lien physiopathologique entre flore normale et apparition d’allergies.

Chez l’homme, de plus en plus d’études s’intéressent à cette relation. Mais les résultats ne vont pas tous dans le même sens.

Ainsi, dans un essai mené chez les nouveau-nés de 1 mois, la flore des voies aériennes a été mise en culture avec un suivi de 5 ans [2]. Il a été montré que les enfants présentant des épisodes sifflants étaient plus colonisés par des micro-organismes que les enfants sans épisodes sifflants. « Là encore, une démonstration élégante d’un lien entre microbiote et asthme même si les résultats sont parfois discordants » assure le Pr Roche.

Peu à peu, d’autres essais sont venus à l’appui de cette hypothèse.

Chez des sujets asthmatiques, le brossage bronchique montre un nombre plus important de bactéries et une plus grande diversité que chez les non asthmatiques [3]. En procédant à une analyse plus poussée, certaines bactéries semblent même spécifiques de l’hyper-réactivité bronchique.

Idem quand on analyse la flore à partir d’expectorations induites, puisque les chercheurs ont montré un profil bactérien différent entre asthmatiques et non asthmatiques, avec une plus grande diversité bactérienne chez l’asthmatique.

Quid de la cortico-sensibibilité ? Là encore selon que l’on est face à un asthme cortico-résistant ou cortico-sensible, le profil bactérien diffère [4].

Spécificité bactérienne de la BPCO

Retrouve-t-on ces mêmes arguments en faveur d’un rôle du microbiote dans la BPCO ?

« Expectoration, lavage alvéolaire, aspiration, tissu… les résultats varient selon l’endroit où l’on prélève et selon la technique de prélèvement, il faut donc faire attention à la façon dont l’on interprète les observations », signale le Pr Roche.

Néanmoins, dans la BPCO, la mucoviscidose, chez les fumeurs et les non-fumeurs, on retrouve une constante, à savoir, une même quantité et même diversité de micro-organismes mais un profil bactérien différent [5]. Autrement dit, « dans chacun de ces groupes, on retrouve un phénotype clinique commun, mais un phénotype microbiotique très variable, considère le Pr Roche. Contrairement à la pathologie asthmatique, il semble qu’il n’y ait pas de différence quantitative de la flore microbienne dans la BPCO, mais une différence qualitative (que l’on retrouve aussi dans l’asthme)».

Quelles pistes thérapeutiques cela ouvre-t-il ?

Ces observations ont-elles des implications en termes de traitement ? Le microbiote pourrait-il agir via la modification de l’immunité ?

Les quatre options possibles sont :

– les probiotiques ;

– les prébiotiques (nourriture des probiotiques) ;

– les symbiotiques (probiotiques + prébiotiques) ;

– la transplantation fécale.

A ce jour, peu de certitudes. « Quelques arguments expérimentaux, mais cliniquement très faibles, suggèrent que le microbiote pourrait avoir des implications thérapeutiques mais avec beaucoup de conditionnel. De même, les antibiotiques seraient susceptibles d’influer sur le microbiote. Quoi qu’il en soit, beaucoup de progrès restent à faire pour comprendre la signification de ce que l’on observe, et pouvoir ensuite l’utiliser avec un objectif thérapeutique » résume le Pr Roche.

Références

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  2. Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med. 2007 Oct 11;357(15):1487-95.
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  4. Goleva E, Jackson LP, Harris JK, The effects of airway microbiome on corticosteroid responsiveness in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Nov 15;188(10):1193-201. doi: 10.1164/rccm.201304-0775OC.
  5. Sze MA, Dimitriu PA, Havashi S et al. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012 May 15;185(10):1073-80. doi: 10.1164/rccm.201111-2075OC. Epub 2012  Mars 2015                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  Article publié sur Medscape sous la plume de Stéphanie Lavaud

Les effets de la vapeur de cigarette électronique sur le poumon: comparaison directe avec la fumée de tabac

Article original :

Reinikovaite V, Rodriguez IE, Karoor V, et al.                                                                                                      The effects of electronic cigarette vapour on the lung: direct comparison to tobacco smoke. Eur Respir J 2018; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.01661-2017).

Traduction non officielle par aurespneumo.com


L'utilisation de cigarettes électroniques (E-cig) aux États-Unis a considérablement augmenté au cours des cinq dernières années
années en raison des restrictions d'âge sur les cigarettes conventionnelles, du marketing agressif et de la perception
cette e-cig est une alternative saine. E-cig contient de la nicotine, de l'eau, du glycérol, du propylène glycol et
arôme facultatif. En cas d'inhalation, l'appareil chauffe les ingrédients dans une vapeur [1]. Tandis que le tabac
la fumée de cigarette est connue pour avoir un effet délétère sur le système cardiovasculaire,
angiogenèse et perfusion capillaire cutanée en provoquant une lésion directe des parois des vaisseaux sanguins,
l’agrégation plaquettaire, la thrombose microvasculaire [2-4] et l’inflammation [5],
les conséquences de l'exposition aux vapeurs d'e-cig sur le poumon sont encore largement inexplorées [6, 7]. Récemment,
Lerner et ses collègues ont rapporté que les vapeurs produites par les e-cig et les jus électroniques contenant des arômes
toxicité induite, stress oxydatif et réponse inflammatoire dans les bronches humaines
cellules épithéliales (H292) et fibroblastes pulmonaires foetaux (HFL1) ainsi que poumon de souris [8]. Garcia-Arcos
et ses collègues ont montré que le liquide e-cigarette contenant de la nicotine en aérosol a augmenté
hyper-réactivité des voies respiratoires, élargissement de l'espace aérien distal, production de mucines, cytokines et protéases
expression chez la souris, impliquant les dangers potentiels de l'inhalation de nicotine pendant l'utilisation de la cigarette électronique [9].
La réponse inflammatoire à l'utilisation de la cigarette électronique a entraîné une augmentation de l'activation des neutrophiles et du mucus
production [10] et diminution de la clairance mucociliaire [11]. Dans l'embryon humain et la souris
les cellules souches neurales et les fibroblastes pulmonaires humains [12], ainsi que les cellules de la peau et du poumon [13],
la cytotoxicité de la vapeur de E-cig était corrélée au nombre et à la concentration de produits chimiques utilisés
pour aromatiser les fluides. Nous avons récemment montré dans le modèle de survie du lambeau cutané in vivo que la nicotine contenait
Les vapeurs de cigarettes électroniques sont aussi nocives pour la microcirculation que la fumée de tabac (CS)[4].
Dans la présente étude, nous avons examiné si l'exposition à long terme à la vapeur d'E-cig ou à la nicotine
produit le même effet néfaste sur la structure pulmonaire et le système vasculaire que la fumée de tabac dans un
modèle de rat in vivo.
Des rats mâles Sprague Dawley âgés de six semaines (Laboratoires Envigo) ont été divisés en quatre
groupes de huit animaux par groupe et exposés pendant cinq semaines à: groupe 1 - air ambiant (AR); Groupe
2 - Nicotine (NIC) - injections sous-cutanées de (-) - di-tartrate de nicotine (Sigma Aldrich) 2 mg / kg
deux fois par jour. La quantité de nicotine pour les injections était basée sur les études précédentes pour produire
taux plasmatique de nicotine d'environ 25 ng / ml, compatible avec les taux plasmatiques de
fumeurs habituels [14, 15]; Groupe 3 - Blu® E-cigs (arôme classique de tabac, contenant 12 mg / ml
de nicotine) de la vapeur produite dans une machine à fumer électronique TE-2E (Teague
Entreprises, Davis, CA; www.teague-ent.com). La température de la bobine des cigarettes électroniques
se situait dans la plage normale habituellement utilisée par les vapeurs dans la plage de 200 ° C à 250 ° C. Rats dans E-cig
groupe ont été exposés à 48 mg de nicotine / par jour [4]. Notre conception expérimentale en soumettant
rats à la vapeur E-cig est l'amélioration majeure par rapport aux cigarettes électroniques en aérosol liquide
utilisé dans l'étude Garcia-Arcos et al. chez la souris [9]. Groupe 4 - exposition à la fumée de cigarette (CS) dans le
chambre fumeur TE-10z (Teague Enterprises, Davis, CA) en brûlant cinq Kentucky 3R4F
cigarettes de référence (Tobacco Research Institute, Université du Kentucky, Lexington, KY) (4h
par jour: 2h et 2h avec une heure de repos) comme décrit [16]. Total des particules en suspension (TSP)
les niveaux dans la chambre CS ont été maintenus à 60 mg / m3 et les niveaux de nicotine à 48-50 mg / m3.
Sur la base des taux plasmatiques de nicotine (données de notre propre groupe [4]), les expositions au corps entier de
les rats à la cigarette électronique et les cigarettes au tabac étaient comparables à l'utilisation de cigarettes électroniques et de cigarettes de tabac
par des personnes [17]. Le travail a été effectué avec l’approbation de l’Institutional Animal Care et
Use Committee (IACUC) au campus médical de l’Université du Colorado à Denver Anschutz.
À la fin de l'exposition, les rats ont été sacrifiés et les poumons ont été gonflés avec 1% de bas
agarose à 25 cm de pression H2O. L'élargissement de l'espace aérien alvéolaire moyen a été mesuré
en utilisant un analyseur d'images automatisé, le logiciel ImageJ (NIH, Bethesda, MD) et calculé en tant que
pourcentage de l'espace aérien total par rapport à la densité tissulaire [16]. Bien que moins sensible que stéréologique
méthode, les mesures de la surface de l'espace aérien alvéolaire (basées sur notre vaste expérience)
reflètent avec précision les changements morphologiques du poumon.
Toutes les données représentées en moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM). analyses statistiques
a été réalisée à l’aide d’un test d’analyse de la variance à deux voies (ANOVA) suivi du post-test HSD de Tukey
et test t de Student à deux queues et non apparié. Les mesures d'agrandissement de l'espace aérien alvéolaire
dans chaque groupe d’exposition a été analysé à l’aide de GraphPad Prism © avec une analyse
variance (ANOVA) et le test de comparaisons multiples de Tukey.
Comme le montre la figure 1a, l'exposition des rats à des injections sous-cutanées de nicotine (NIC), Ecig
La vapeur ou le CS dans la chambre de fumage pendant cinq semaines a entraîné une augmentation significative (p (0.01)
destruction pulmonaire emphysémateuse, par rapport aux contrôles de la PR. Les unités moyennes ± SEM de
zone de l'espace aérien alvéolaire (Fig. 1b, barres noires) pour le contrôle de la RA, les cartes réseau, les vapeurs E-cig et les groupes CS
étaient respectivement de 71 ± 5,1, 83 ± 2,7, 86 ± 2,0 et 84 ± 3,3. Il y avait statistiquement significatif
Différences dans les élargissements de l'espace aérien alvéolaire entre les contrôles de l'AR et la e-cig expérimentale, NIC
et groupes CS (p <0,01).
Dans l’emphysème, avec l’agrandissement de l’espace respiratoire, il y a aussi une perte de
périphérique du système vasculaire [18]. Pour évaluer la densité du vaisseau capillaire (moins de 100 µm), le poumon
les sections ont été colorées pour le facteur de von Willebrand. Trois champs par diapositive (total de 24 champs par huit)
groupe d'animaux) ont été comptés par deux enquêteurs indépendants à l'aveugle. Comme représenté sur la
Figure 1b (barres ouvertes) le nombre de capillaires était significativement diminué (* p0,01)
groupes de traitement. Les différences étaient également significatives entre NIC seul et E-cig et CS
groupes (# p0.02).
Nos résultats démontrent clairement que les E-cigs endommagent autant les structures pulmonaires que
cigarettes de tabac traditionnelles. Les changements emphysémateux observés dans la fumée de cigarette exposés
les poumons de rat sont également abondamment apparents dans les poumons de rat traités par E-cig et dans la nicotine (figure 1). Autre
qu'un ingrédient commun, la nicotine, les cigarettes électroniques et les cigarettes de tabac sont fondamentalement différents.
Le E-cig contient trois ingrédients principaux - la nicotine, le propylène glycol et la glycérine - et
fonctionne par vaporisation d'un fluide contenant de la nicotine, alors que la cigarette de tabac
à côté de la nicotine contient plus de 7 000 composés chimiques et implique la combustion de
le tabac. De manière surprenante, dans un modèle de rat, les deux produisent des effets dévastateurs très similaires sur les poumons.
Alors que dans notre étude, les taux sériques de nicotine et de cotinine étaient plus élevés dans le groupe CS que dans
Groupe E-cig [4], la quantité de destruction du tissu pulmonaire était similaire dans les deux groupes d'exposition.
Les taux plasmatiques de nicotine et de cotinine chez les rats exposés à la CS étaient comparables à ceux trouvés
chez les fumeurs et nos valeurs corroboraient les taux de nicotine et de cotinine publiés antérieurement chez le rat
exposé à la fumée de tabac [19].
Il est possible que les particules dans la vapeur ayant un diamètre hydrodynamique de 2,5 μm
ou moins (connu sous le nom de "fines particules"), plutôt que la nicotine elle-même ou en conjonction avec
la nicotine, ont un effet négatif important sur la morphologie du poumon. Les fines particules concernent
car ils peuvent pénétrer dans les tissus pulmonaires et la circulation sanguine, entraînant de graves effets sur la santé.
Une étude récente [20] a démontré que les particules fines contenues dans les vapeurs d’E-cig altèrent les plaquettes.
fonctionnent dans la même mesure que les particules présentes dans la fumée de tabac. Juste comme vu avec
cigarettes conventionnelles [16], l'exposition aux vapeurs de cigares
vascularisation (Fig. 1a, b) signifiant que, comme on le voit chez les patients atteints d’emphysème [18], les voies aériennes et
les cellules vasculaires sont affectées, entraînant un élargissement de l'espace aérien alvéolaire et la disparition de
la vascularisation périphérique.
Notre étude comporte certaines limites. Tout d'abord, il n'y a pas de cigarette électronique standard ou
"Vaping" machine. Pour mieux adapter la teneur en nicotine de la vapeur de cigare E à la fumée de cigarette [17], nous
avons utilisé la pompe AirCheck 52 pour déterminer les niveaux de nicotine à plusieurs réglages dans le TE-2
et chambres TE-10. Une deuxième limitation était le fait que nous évaluions uniquement les cigarettes électroniques Blu®.
Troisièmement, commun à toutes les recherches translationnelles, les résultats de l’expérimentation
pas nécessairement se traduisent par des résultats similaires chez l'homme. Alors que notre étude était conçue pour imiter
les niveaux d'exposition des rats à l'utilisation de cigarettes électroniques et de cigarettes de tabac par les gens, ils peuvent ne pas
reproduire l'expérience exacte du tabagisme pour les utilisateurs humains. Cependant, jusqu'à ce qu'un contrôle randomisé
essai peut être effectué chez l'homme, ce modèle de rat sera probablement l'un des plus appropriés pour
référence lors du conseil de leurs patients sur l'arrêt du tabac E-cig.
En résumé, nos résultats dans un modèle expérimental indiquent clairement que les e-cig sont tout aussi
toxique comme les cigarettes de tabac et que l'exposition de longue date à la vapeur de nicotine peut causer d'importantes
dommages aux poumons. Ce n'est pas une alternative sûre à la fumée de tabac.
La FDA a désormais l'autorité réglementaire sur les e-cigs et peut réglementer les produits et les e-liquides
caractéristiques de conception, telles que la teneur en nicotine et les formulations de livraison, de tension et de liquide électronique, et
les saveurs. L’administration vient d’annoncer sa stratégie consistant à forcer la cigarette
les fabricants à réduire la quantité de nicotine dans leurs produits à des «niveaux non addictifs».
Cependant, il n’est pas clair quels sont les niveaux de dépendance et s’ils peuvent effectivement avoir un impact sur une éventuelle toxicité pulmonaire. .
.toxicité

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Figure 1. Effets de la vapeur de cigarette électronique (E-cig), de la nicotine (NIC) et de la fumée de cigarette (CS) exposition sur la structure pulmonaire et le nombre de vaisseaux sanguins par rapport à l'air ambiant
(RA) témoins exposés. a) morphologie pulmonaire et vasculaire pulmonaire (visualisée par coloration pour facteur von Willebrand) après cinq semaines d'exposition. Les flèches indiquent les vaisseaux capillaires. b)
Agrandissement de l'espace d'air alvéolaire (barres noires;% de l'espace aérien total par rapport à la densité tissulaire / par champ visuel (n = 8 rats, 3 champs / par lame)). Différences significatives dans l'espace aérien alvéolaire
des élargissements ont été observés entre les groupes de traitement et le contrôle de la PR, * p0,01. Spectacle à barres ouvertes nombre de vaisseaux capillaires par champ (n = 8 rats, 3 champs / par lame). * p0,01 - indique les différences dans
nombre de vaisseaux capillaires entre les contrôles de la PR et tous les groupes de traitement des arbres); # p0.02 indique
différences de NIC seul par rapport aux groupes E-cig et CS

Nouvelles recommandations françaises pour les pneumopathies acquises à l’hôpital

Fortes d’un grand nombre d’études réalisées en France, la SFAR (société française d’anesthésie et de réanimation) et la SRLF (société de réanimation de langue française) viennent de publier leurs recommandations pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la pneumonie nosocomiale de réanimation, en proposant leurs propres interprétations des données primaires, mais avec un accord solide sur toutes les recommandations (définies comme > 70 % d’accords) et quelques nuances vis à vis des dernières recommandations américaines et européennes. Revue de détail…

Décontamination digestive sélective

Recommandée de principe et réalisée en routine avec un antiseptique topique associé à 5 jours d’antibiothérapie parentérale. Il s’agit de l’une des rares stratégies préventives qui réduisent le taux de mortalité, malgré le risque de favoriser les résistances qui compromettraient les traitements futurs, crainte très fortement exprimée dans les recommandations américaines et européennes. Sans donner plus de détails sur les modalités de calcul, les recommandations françaises, préconisent la DDS dans les services dans lesquels les taux de multirésistance médicamenteuse sont inférieurs à 20 %.

Drainage des sécrétions sous-glottiques

Les recommandations françaises préconisent l’aspiration sous-glottique toutes les 6 à 8 heures, en se basant sur deux méta-analyses. Mais il semble que bien que la succion sous-glottique soit associée à des taux plus faibles de diagnostic de PAVM (PA sous ventilation mécanique), elle ne diminue pas les durées de ventilation, de réanimation, les événements associés à la ventilation et les taux de mortalité.

Prélèvements invasifs ou non invasifs des voies respiratoires inférieures

Pas de préférence entre lavages broncho-alvéolaires et aspirations endotrachéales, en l’absence de différence de mortalité, de durée de ventilation, de séjour en réanimation…

Choix du traitement empirique

Les recommandations françaises, américaines et européennes diffèrent quant à leur cadre et leur importance, mais se rejoignent en fin de compte. Les Américains recommandent un traitement contre Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et d’autres BGN, qui aura plus de 90 % de probabilités d’être actif contre toutes les pneumopathies. Les Français annoncent une attitude minimaliste en recommandant la « monothérapie » mais préconisent ensuite une poly-thérapie pour couvrir Pseudomonas aeruginosa.

Pour les Français, la couverture empirique du SARM n’est généralement pas nécessaire étant donné sa faible prévalence actuelle dans les services de réanimation français (3 %), alors qu’il est retrouvé dans 12 % des PAVM aux Etats-Unis.

Durée du traitement

Grande nouveauté ! Tant les Français que le reste du monde recommandent de ne pas traiter pendant plus de 7 jours tous les pathogènes, y compris les BGN non fermenteurs tels que Pseudomonas aeruginosa. Ce consensus marque une progression majeure par rapport aux durées précédentes qui étaient beaucoup plus longues.

Antibiotiques nébulisés

Exit la colistine nébulisée et/ou les aminoglycosides comme adjuvants dans le traitement de la PAVM. Les publications suggèrent des taux plus élevés de guérison clinique avec des antibiotiques nébulisés, mais ne retrouvent pas de différence dans les taux de guérison microbiologique, les jours de ventilation, la mortalité ou la néphrotoxicité. De plus, la nébulisation n’est pas bénigne avec 9 % des patients  développant une hypoxémie grave ou d’autres complications cardio-respiratoires. Il convient donc de la réserver aux patients n’ayant pas d’autres options antibiotiques.

Les nouvelles directives françaises, européennes et américaines témoignent d’une nette progression vers un meilleur diagnostic, un meilleur traitement et une meilleure prévention de la PAVM. La décennie passée a été très riche, notamment grâce au dynamisme des études françaises, mais il reste encore beaucoup à faire.

Article publié sur Jim.fr du 17/03/2018. Commentaire du Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Klompas M : Vive la difference! France’s new guidelines on hospital-acquired pneumonia. Anaesth Crit Care Pain Med., 2018; 37 : 13-15. doi: 10.1016/j.accpm.2017.12.006.
L’article original pourrait être demandé aux administrateurs du site www.aurespneumo.com

Germes incriminés devant une pneumopathie chez un sujet présentant un AVC

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont des grands pourvoyeurs de pneumopathies plus ou moins sévères, survenant en règle précocement, au décours de la phase aiguë. L’inhalation en est une cause fréquente, d’autant plus qu’il existe des troubles de la déglutition ou de la conscience, a fortiori chez un sujet âgé ou très âgé. La surinfection est la règle, de sorte que, le plus souvent, une couverture antibiotique à large spectre est prescrite dès les premiers signes en faveur de cette complication. L’identification du germe pathogène en cause est une tâche difficile qui est rarement envisagée en première intention. Une revue systématique de la littérature internationale donne une idée de la diversité des germes rencontrés à cette occasion et de la nécessité d’un consensus minimal sur le choix de l’antibiothérapie la plus adaptée à la situation.
A cette fin ont été interrogées les bases de données ad hoc jusqu’au 1er janvier 2017, en utilisant les critères de recherche prédéfinis dans les recommandations de Cochrane et de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Les études retenues devaient porter sur des patients hospitalisés en raison d’un AVC ischémique ou hémorragique, compliqué ou non d’une pneumopathie ayant nécessité une enquête microbiologique. Les données ont été traitées au moyen d’une méta-analyse à effets aléatoires.

Près de 8 000 patients mais…

Au total, 15 études, regroupant 7 968 patients (40 % d’AVC ischémiques ; 60 % d’AVC à la fois ischémiques et hémorragiques), ont été analysées. La fréquence des pneumopathies post-AVC a varié considérablement d’une étude à l’autre, selon les critères diagnostiques … de 2 % à 63 %, avec une valeur poolée de 23 % (intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 14 % à 34 %). Dans les études où l’information était disponible (60 %), les pneumopathies, dans leur très grande majorité (78 %), sont survenues dans la semaine qui a suivi l’AVC. La positivité des cultures à la recherche du germe s’est avérée, elle aussi, très variable, comprise… entre 15 % et 88 %. Les germes les plus souvent rencontrés ont été des bacilles Gram négatifs (38 %) et des cocci Gram positifs (16 %). Le palmarès détaillé est le suivant : (1) entérobactéries (21,8 % dont Klebsiella pneumoniae [12,8 %] et Escherichia coli [9 %] ; (2) Staphylocoque doré (10,1 %) ; (3) Pseudomonas aeruginosa (6 %) ; (4) Acinetobacter baumanii (4,6 %) ; (5) Streptococcus pneumoniae (3,5 %). C’est la mise en culture de l’expectoration qui a le plus souvent permis d’isoler le germe (40 %), devant les hémocultures (20 %) et l’aspiration trachéale (15 %).
En bref, force est de constater que cette analyse a une portée quelque peu limitée par le petit nombre des études retenues et leur hétérogénéité. De facto, la détection du germe causal s’avère imprécise, mais elle suggère néanmoins que les pneumopathies post-AVC sont volontiers provoquées par des bacilles Gram moins aérobies et des cocci Gram+, notamment Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. D’autres études sont à l’évidence nécessaires pour affiner ces résultats et aboutir in fine à un consensus sur le choix de l’antibiothérapie optimale face à cette complication grave qui concernerait près d’un malade sur quatre dans la semaine qui suit l’AVC. Il faut préciser qu’il s’agit en règle d’AVC sévères qui favorisent les pneumopathies d’inhalation.

Article paru sur Jim.fr du 16/07/2018,Commenté par le Dr Philippe Tellier

Référence
Kishore AK et coll. : Microbiological Etiologies of Pneumonia Complicating Stroke: A SystematicReview. Stroke 2018. Publication avancée en ligne le 18 juin 2018.

Maladie des petites voies respiratoires et BPCO : quelle est l’association ?

Contexte

Le concept selon lequel les petites voies respiratoires conductrices ayant un diamètre inférieur à 2 mm deviennent le siège principal de l’obstruction de la circulation de l’air dans le cadre de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est bien établi dans la littérature scientifique et il est connu que la dernière génération de petites voies respiratoires conductrices, les bronchioles terminales, sont détruites chez les patients atteints d’une BPCO très sévère. Nous avons souhaité déterminer si la destruction des bronchioles terminales et transitoires (la première génération de voies respiratoires) survient avant, ou en même temps que la destruction du tissu emphysémateux.

Méthodes

Dans cette analyse transversale, nous avons appliqué un nouveau protocole d’imagerie TDM multirésolution aux échantillons de tissu obtenus à l’aide d’une méthode de prélèvement uniforme systématique afin de disposer d’échantillons non biaisés représentatifs du poumon entier ou du lobe pulmonaire de fumeurs ayant une fonction pulmonaire normale (témoins) et de patients atteints d’une BPCO légère (stade 1 de l’Initiative mondiale contre la BPCO [Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD]), d’une BPCO modérée (GOLD 2) ou d’une BPCO très sévère (GOLD 4). Les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 ou GOLD 2 et les fumeurs ayant une fonction pulmonaire normale ont fait l’objet d’une lobectomie et d’une pneumonectomie et les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 4 ont fait l’objet d’une transplantation pulmonaire. Des échantillons de tissu pulmonaire ont été utilisés pour l’évaluation stéréologique du nombre et de la morphologie des bronchioles terminales et transitoires, de la taille de l’espace aérien (intersection linéaire moyenne) et de la surface alvéolaire.

Résultats

Sur les 34 patients inclus dans cette étude, 10 étaient des témoins (fumeurs ayant une fonction pulmonaire normale), 10 étaient des patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1, 8 étaient atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 et 6 étaient atteints d’une BPCO de stade GOLD 4 avec emphysème centrolobulaire. Les 34 spécimens pulmonaires ont fourni 262 échantillons pulmonaires. Par rapport aux fumeurs témoins, le nombre de bronchioles terminales a diminué de 40 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 (p = 0,014) et de 43 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 (p = 0,036), le nombre de bronchioles transitoires a diminué de 56 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 (p = 0,0001) et de 59 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 (p = 0,0001) et la surface alvéolaire a diminué de 33 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 (p = 0,019) et de 45 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 (p = 0,0021). Ces modifications pathologiques se sont avérées être corrélées à un déclin de la fonction pulmonaire. Nous avons également démontré une perte significative au niveau des bronchioles terminales et transitoires dans les échantillons pulmonaires issus des patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 ou de stade GOLD 2 dont la surface alvéolaire était normale. Les petites voies respiratoires restantes se sont avérées avoir des parois épaissies et des lumières rétrécies, avec une obstruction croissante en fonction de l’avancement du stade GOLD de la BPCO.

Interprétation

Ces données montrent que la maladie des petites voies respiratoires est une caractéristique pathologique dans la BPCO légère et modérée. Fait important, cette étude souligne qu’une intervention précoce de modification de la maladie pourrait être nécessaire chez les patients atteints d’une BPCO légère ou modérée.

Financement: Instituts de recherche en santé du Canada.

Commentaire fait par Univardis sur l’article paru dans : The Lancet Pneumology,

Référence : Koo HK, Vasilescu DM, Booth S, et al. Small airways disease in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional study. Lancet Respir Med. 2018 Jul;6(8):591-602; doi: 10.1016/S2213-2600(18)30196-6

L’article complet pourrait être demandé aux administrateurs du site www.aurespneumo.com

Small airways disease in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional study
Hyun-Kyoung Koo*, Dragoş M Vasilescu*, Steven Booth*, Aileen Hsieh, Orestis L Katsamenis, Nick Fishbane, W Mark Elliott, Miranda Kirby, Peter Lackie, Ian Sinclair, Jane A Warner, Joel D Cooper, Harvey O Coxson, Peter D Paré, James C Hogg, Tillie-Louise Hackett

Summary:
Background :The concept that small conducting airways less than 2 mm in diameter become the major site of airflow obstruction in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is well established in the scientific literature, and the last generation of small conducting airways, terminal bronchioles, are known to be destroyed in patients with very severe COPD. We aimed to determine whether destruction of the terminal and transitional bronchioles (the first generation of respiratory airways) occurs before, or in parallel with, emphysematous tissue destruction.
Methods : In this cross-sectional analysis, we applied a novel multiresolution CT imaging protocol to tissue samples obtained using a systematic uniform sampling method to obtain representative unbiased samples of the whole lung or lobe of smokers with normal lung function (controls) and patients with mild COPD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD] stage 1), moderate COPD (GOLD 2), or very severe COPD (GOLD 4). Patients with GOLD 1 or GOLD 2 COPD and smokers with normal lung function had undergone lobectomy and pneumonectomy, and patients with GOLD 4 COPD had undergone lung transplantation. Lung tissue samples were used for stereological assessment of the number and morphology of terminal and transitional bronchioles, airspace size (mean linear intercept), and alveolar surface area.
Findings

Of the 34 patients included in this study, ten were controls (smokers with normal lung function), ten patients had GOLD 1 COPD, eight had GOLD 2 COPD, and six had GOLD 4 COPD with centrilobular emphysema. The34 lung specimens provided 262 lung samples. Compared with control smokers, the number of terminal bronchioles decreased by 40% in patients with GOLD 1 COPD (p=0·014) and 43% in patients with GOLD 2 COPD (p=0·036), the number of transitional bronchioles decreased by 56% in patients with GOLD 1 COPD (p=0·0001) and 59% in patients with GOLD 2 COPD (p=0·0001), and alveolar surface area decreased by 33% in patients with GOLD 1 COPD (p=0·019) and 45% in patients with GOLD 2 COPD (p=0·0021). These pathological changes were found to correlate with lung
function decline. We also showed significant loss of terminal and transitional bronchioles in lung samples from patients with GOLD 1 or GOLD 2 COPD that had a normal alveolar surface area. Remaining small airways were found to have thickened walls and narrowed lumens, which become more obstructed with increasing COPD GOLD stage.
Interpretation

These data show that small airways disease is a pathological feature in mild and moderate COPD.
Importantly, this study emphasises that early intervention for disease modification might be required by patients with mild or moderate COPD.

Funding Canadian Institutes of Health Research.

 

Sauver le BCG, en réveillant des souches vaccinales centenaires

Pour sauver le BCG, les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille tentent de réveiller des souches vaccinales centenaires

Après un siècle de dérive génétique, les souches vaccinales du BCG ne sont plus en mesure de lutter efficacement contre l’épidémie mondiale de tuberculose. Le « Quotidien » a rencontré les microbiologistes de l’institut Pasteur de Lille, alors qu’ils réalisent une expérience historique : ouvrir les tubes scellés il y a un siècle par Albert Calmette et Camille Guérin. Leur objectif : analyser leur génome pour sauver le BCG.

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Les six tubes conservés au musée de l’Institut Pasteur de Lille

C’est avec une délicatesse d’horloger, Philip Supply retire le bouchon de cire et écarte soigneusement le coton et la cassante feuille de cellophane centenaire.

Tendu mais calme, ce directeur de recherche du centre d’infection et d’immunité de Lille frotte le voile blanc recouvrant la surface vitrée. « C’est une grande responsabilité », confiait-il au « Quotidien », quelques heures avant ce délicat prélèvement des souches originelles de mycobacterium tuberculosis, enfermées par les Pr Albert Calmette et Camille Guérin entre 1909 et le début des années 1920. Cela faisait plus d’un siècle que ces bactéries, ou ce qu’il en reste, attendent, asséchées et tapies dans un mélange de pomme de terre, de bile de bœuf et de glycérol.

C’est en atténuant patiemment ces souches que les 2 légendaires chercheurs ont obtenu la version originale du BCG qui a permis d’immuniser 3 milliards de personnes et sauver des centaines de millions de vies humaines. « Peu de chercheurs peuvent se vanter d’avoir sauvé autant de vies humaines », insiste le Pr Patrick Berche, directeur général de l’Institut Pasteur de Lille pour qui l’ouverture de ces tubes restera « un moment très émouvant ».

Sa place est dans un musée !

Ces souches, et les tubes qui les contiennent, constituent de véritables trésors nationaux. Plus tôt dans la journée, ils ont parcouru dans des caissons étanches sécurisés les 200 m qui séparent le laboratoire P2 de Philippe Supply et leur lieu d’exposition : le musée de l’institut Pasteur de Lille. La manipulation en elle-même se déroule dans une hotte de sécurité de classe 3 dont le but n’est pas tant de protéger le manipulateur que de prémunir l’intérieur du tube contre les contaminants extérieurs.

Une fois l’écouvillon récupéré, Philip Supply l’introduit prestement dans un tube neuf et casse son extrémité. Les tubes d’origine sont minutieusement refermés, toujours sous hotte, avant de franchir le sas de sécurité et de retourner dans l’espace d’exposition. Les chercheurs vont, dans un premier temps, tenter de remettre les antiques bactéries prélevées en culture. « On n’est pas certain d’y parvenir, elles sont dans un état de dessiccation total », reconnaît Patrick Supply. À défaut de les ramener à la vie, les microbiologistes vont tenter une extraction de matériel génétique. Là encore, il n’est pas garanti qu’une quantité suffisante d’ADN en bon état pourra être récupérée.

Comprendre la dérive génétique

Mais s’ils y parviennent : Jackpot ! Les chercheurs lillois étudieront le génome de ces souches et leur capacité de protection vaccinale, puis les compareront aux souches actuelles de BCG. Ces dernières ont accumulé un grand nombre de mutations depuis 1924, date à laquelle Albert Calmette a diffusé son bacille atténué aux médecins du monde entier. « On pense que ces mutations ont pu réduire le pouvoir protecteur des souches vaccinales », poursuit Philip Supply. Cette dérive génétique expliquerait pourquoi les souches vaccinales actuelles « ne protègent pas de façon optimale contre les formes pulmonaires de tuberculose de l’adulte, les plus contagieuses », estime-t-il.

Afin de produire le BCG d’origine, les Pr Calmette et Guérin ont remis ces mycobacterium en culture des centaines de fois, jusqu’à ce qu’ils soient suffisamment atténués. Sur les 6 tubes conservés au musée, 2 contiennent la souche parentale d’origine et les 4 autres correspondent aux souches obtenues après 20, 30, 40 et 272 passages en culture. La comparaison des génomes de ces souches va permettre d’identifier les gènes et les fonctions responsables de la perte de virulence.

Le Pr Patrick Berche espère ainsi qu’il sera possible de « mimer le mécanisme d’atténuation et repartir d’une souche très virulente actuelle pour obtenir une souche vaccinale efficace ». L’analyse génomique sera réalisée avec l’aide de l’entreprise de biotechnologie Genoscreen, installée sur le campus de l’institut, où le Patrick Supply officie comme consultant.

Plusieurs années de travail en vue

Avec 1,7 million de morts par an, dont une centaine en France, la tuberculose tue plus que le sida ou le paludisme. « Il existe des souches résistantes à tous les antibiotiques responsables de 160 000 morts chaque année dans le monde. Elles restent pour l’instant confinées à quelques pays pauvres, mais il faut s’attendre à les voir augmenter », s’alarme le Pr Berche. D’ici quelques mois, les équipes de l’institut Pasteur de Lille sauront si leur expérience est un succès. L’analyse des données prendra 1 ou 2 ans supplémentaire, mais une éventuelle amélioration des vaccins, nécessitera sans doute une dizaine d’années.

Article de Damien Coulomb. Paru sur le quotidien du médecin le 23.03.2018