Un nouveau souffle pour les corticoïdes inhalés ?

En 2013, les praticiens vont disposer de deux nouveaux corticoïdes inhalés (CI) pour le traitement en première intention des patients de plus de 12 ans ayant un asthme persistant léger à modéré. Zoom sur l’intérêt et les qualités requises des molécules de cette classe pharmacologique.

La nature inflammatoire de l’asthme étant clairement démontrée, la prescription d’un CI seul représente le traitement de fond de première intention dans l’asthme persistant léger à modéré (recommandations 2012 du GINA [Global Initiative for Asthma] [1]). En France, jusqu’à présent, trois molécules de CI étaient à la disposition des praticiens : le béclométasone dipropionate, le budésonide et la fluticasone. Nouveauté en 2013, les médecins vont disposer de deux autres molécules : le mométasone furoate (CI en poudre sèche) (2) et le ciclésonide (en spray aérosol-doseur) (3). Ces médicaments novateurs vont permettre d’élargir les options thérapeutiques chez les patients asthmatiques.

Quelles qualités requises ?

Globalement, le bon rapport efficacité/tolérance des CI dépend de plusieurs facteurs liés aux caractéristiques intrinsèques de chaque molécule (pharmacodynamie et pharmacocinétique), aux dispositifs utilisés, aux patients (âge, facteurs génétiques, fonction respiratoire) et à différents paramètres exogènes (tabac, infections…).

De la pharmacodynamie…

Plusieurs paramètres pharmacodynamiques sont associés à une meilleure efficacité d’un CI délivré par inhalation : des particules de petite taille, une lipophilie élevée, une bonne conjugaison lipidique, ainsi qu’une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes (4).

 Taille des particules et dépôt pulmonaire

La taille des particules délivrées détermine la proportion de produit qui va se déposer dans les petites voies aériennes (les plus petites bronchioles ont un diamètre < 2 μm). Dans une étude récente réalisée in vitro (5), il a été montré que le diamètre médian des particules délivrées par aérosol doseur était < 2 μm pour le béclométasone et le ciclésonide et de 2,8 μm pour la fluticasone. Dans un autre travail, le diamètre aérodynamique médian de masse (MMAD) des particules de ciclésonide délivrée par spray aérosol-doseur était de 1,5 μm (6). Quant au dépôt pulmonaire, il est principalement conditionné par la fraction respirable des particules émises par les différents systèmes d’inhalation (7). Les nouvelles formulations, en solution pour inhalation, propulsées par le gaz hydrofluoroalkane (HFA), permettent une pénétration pulmonaire plus profonde et la délivrance de plus fines particules, associée à une diminution du dépôt ORL. A titre d’exemple, le nouveau spray aérosol doseur de ciclésonide permet une déposition pulmonaire totale de 52 % et une déposition pulmonaire élevée jusqu’aux petites bronches (55,8 % de la dose atteint les zones périphériques pulmonaires) (4).

 Lipophilie

Une fois déposé au niveau des bronches, le CI doit traverser les membranes cellulaires pour se fixer sur ses récepteurs qui sont situés dans le cytoplasme. Or, ce passage transmembranaire se fait d’autant plus facilement que la lipophilie de la molécule est élevée.

 Conjugaison lipidique

Par ailleurs, la capacité du CI à se lier aux lipides intracellulaires, par une réaction de conjugaison, favorise sa rétention pulmonaire augmentant ainsi l’effet anti-inflammatoire et le prolongeant (possibilité d’une prise quotidienne), tout en réduisant les risques d’effet systémique par diminution de la concentration plasmatique du produit (4). Cette réaction de conjugaison est réversible et permet donc la rétention, puis la libération progressive des corticoïdes (7).

 Affinité aux récepteurs

Enfin, le complexe CI/récepteur se forme d’autant plus rapidement et est d’autant plus stable que l’affinité du CI pour son récepteur est grande (4). Ces différences d’affinité expliquent en partie pourquoi les corticoïdes inhalés ne doivent pas être comparés microgramme par microgramme, mais en terme de doses d’efficacité. Des équivalences de doses ont ainsi été définies entre ces produits (tableau 3-1,3-4, GINA 2012 [1]). Le complexe CI/récepteurs pénètre ensuite dans le noyau où il module l’activité régulatrice de séquences d’ADN et modifie la transcription de gènes impliqués dans la synthèse de protéines pro-inflammatoires. La libération des médiateurs de l’inflammation bronchique est ainsi altérée. Ces effets moléculaires sont à l’origine des propriétés pharmacologiques des CI et de leurs effets cliniques démontrés depuis de nombreuses années : amélioration de la fonction respiratoire et de la réactivité bronchique et réduction des symptômes asthmatiques et du risque d’exacerbations (1).

A la pharmacocinétique

D’un point de vue pharmacocinétique (4), la sécurité d’emploi d’un CI est d’autant plus grande que :

– la molécule est inhalée sous forme inactive avec transformation en métabolite actif au niveau pulmonaire (ce qui est le cas pour le béclométasone dipropionate et le ciclésonide),
– le dépôt dans la sphère oropharyngée est faible,
– la biodisponibilité orale est négligeable,
– la fixation protéique est élevée,
– la vitesse d’élimination est rapide (4).

A noter que la plupart des CI utilisés dans l’asthme ont une clairance élevée et une fixation protéique importante.

L’impact du dispositif aussi !

La facilité d’utilisation du dispositif d’inhalation est également un critère important car il favorise la bonne délivrance du traitement (en limitant les erreurs techniques d’inhalation) et permet une meilleure observance.

Une prescription de CI insuffisante

En dépit d’un rapport efficacité/tolérance favorable et d’un service médical rendu (SMR) important, les CI restent des médicaments insuffisamment prescrits comme l’ont montré deux études récentes.

Dans un travail de l’IRDES, près de la moitié des patients asthmatiques de pallier I (ß2 mimétique seul) étaient non contrôlés et auraient du recevoir un traitement par CI (8). Par ailleurs, une enquête conduite dans 5 pays européens montre qu’en 2010, 53,5 % des patients présentaient un asthme insuffisamment contrôlé (9). Les résultats sont comparables avec ceux de 2006 dans tous ces pays (sauf pour l’Allemagne où le taux de contrôle a augmenté). En France, le pourcentage de patients contrôlés a même diminué entre 2008 et 2010 (p = 0,033).

Vers un meilleur contrôle de l’asthme ?

La mise à disposition en 2013 du mométasone furoate et du ciclésonide serait-elle susceptible de faire évoluer une telle situation ? Question d’autant plus légitime que ces molécules novatrices apportent un plus dans la prise en charge des patients asthmatiques en autorisant une prise unique.

De plus, le ciclésonide, délivré sous forme d’une prodrogue activée au niveau des poumons avec une faible déposition oropharyngée, rend le rinçage de la bouche non obligatoire et permet de limiter les effets indésirables locaux (taux de candidose orale égal ou inférieur au placebo) (2).

A suivre…

(1) Global strategy for asthma management and prevention. GINA (Global Initiative for Asthma) 2012.
(2) RCP mométasone furoate – Vidal 2013.
(3) RCP ciclésonide – Vidal 2013.
(4) Derendorf  H et coll. : Relevance of pharmacokineticsand pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006 ; 28 : 1042-1050.
(5) Tjalling W et coll. : Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers : consistency of delivered dose and particle size distribution. Respiratory Medecine 2009 ; 103 : 1167-1173.
(6) Drollman A et coll. : Equivalent pharmacokinetics of the active metabolite of ciclesonide with and without use of the aerochamber plus TM specer for inhalation. Clin Pharmacokinet 2006 ; 45 (7) : 729-736.
(7) Du bon usage des corticoïdes inhalés chez l’enfant asthmatique (nourrisson inclus).Groupe de Recherche sur les Avancées en Pneumo-Pédiatrie (GRAPP). Rev Mal Respir 2004 21 : 1215-1224
(8) Afrite A et coll. : L’asthme en France en 2006 : prévalence, contrôle et déterminants. IRDES n°549 – Janvier 2011.
(9) Demoly P et coll. : Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. Eur Respir Rev 2012 ; 21 : 123 : 66-74.