Quoi de neuf à l’ ERS 2018 ? Asthme sévère : quelle prise en charge à l’heure des biothérapies ?

Dans un article paru sur Medscape Stéphanie Lavaud interrogea les Professeurs Prs Marc Humbert (Hôpital Bicêtre, AP-HP) et Pascal Chanez (Clinique des bronches, de l’allergie et du sommeil, Marseille, AP-HM) qui ont fait le point  sur la prise en charge de l’asthme sévère à l’heure des biothérapies lors du congrès de l’ERS à Paris. Notamment sur la question comment limiter au maximum – voire éviter – la corticothérapie orale au long cours, pourvoyeuse de nombreuses comorbidités, chez les patients atteints d’asthme sévère ? La médecine personnalisée et de l’arrivée de nouvelles molécules ciblées constituent-elles de nouvelles options ? Chez quels patients ?

Pas un asthme mais des asthmes 

On croit connaitre l’asthme, une pathologie fréquente – 3,5 millions de patients en France – qui se caractérise par une inflammation chronique des voies aériennes et des symptômes à type de sifflements, d’essoufflements, de toux, d’oppression thoracique, etc, associés à une limitation variable du débit respiratoire. Mais sous ce terme générique d’ « asthme » (apparu pour la première fois dans L’Iliade, voir encadré en fin d’article) se cache une maladie très hétérogène dont les manifestations peuvent évoluer dans le temps et différer d’un patient à l’autre, en fonction notamment du type de cellules inflammatoires impliquées (éosinophiles ou neutrophiles). Ce qui fait dire aux pneumologues qu’« il n’y a pas un asthme mais des asthmes ».

Sous ce terme générique d’ « asthme » se cache une maladie très hétérogène.

Asthme sévère : la démarche diagnostique  

De fait, la démarche diagnostique est essentielle. « La première étape est donc de s’assurer que ces patients ont vraiment de l’asthme » indique, en préambule, le Pr Pascal Chanez. Pas si simple puisque, dans le cadre de sa présentation à l’ERS, « A year in review » [2], le pneumologue a mentionné une étude du JAMA parue en 2017 dans laquelle une cohorte d’adultes (613) ayant reçu un diagnostic d’asthme (dans les 5 années qui précédaient) était ré-évaluée. Pour finalement s’apercevoir qu’un tiers d’entre eux (203) … ne présentait pas d’asthme [3].

Vient ensuite la vérification de l’observance thérapeutique. Les patients prennent-ils les médicaments prescrits, en particulier les traitements inhalés, et comment les utilisent-ils ? Y-a-t-il par ailleurs persistance de facteurs favorisants ou de facteurs déclenchants dans leur environnement ? Le patient a-t-il des comorbidités ? « S’il a une obésité morbide ou une pathologie cardiovasculaire non contrôlée, il continuera à avoir de nombreux symptômes qui seront attribués à l’asthme, alors qu’ils sont dus à la persistance des comorbidités » précise le Pr Chanez.

Ce n’est qu’à partir du moment où cette démarche a été faite et s’est inscrite dans le temps (six à neuf mois), et que l’on s’est assuré que le patient, atteint effectivement d’asthme, prend bien son traitement, sans persistance de facteurs favorisants dans son environnement, toutes les comorbidités étant traitées au mieux, mais continue à avoir des symptômes, des exacerbations et n’a pas une fonction respiratoire normale, qu’il est considéré comme ayant un asthme sévère. Cela représente environ 5 à 10% des patients asthmatiques. Le diagnostic d’asthme sévère, qui suppose donc une démarche longue et couteuse en temps, ne peut donc être confirmé que par un pneumologue (travaillant, dans l’idéal, dans ou avec un centre d’expertise de l’asthme sévère).

Vers une médecine personnalisée

A l’heure actuelle, les patients atteints d’asthme sévère et non contrôlés présentent des symptômes tous les jours et des exacerbations qui peuvent les conduire en réanimation – l’asthme est responsable d’environ 1000 décès chaque année en France. « Ils sont obligés de prendre des traitements qui génèrent parfois plus d’effets secondaires que de bénéfices » indique le Pr Chanez. Très clairement visée, la corticothérapie orale, « fréquemment nécessaire dans l’asthme sévère soit en cures courtes répétées soit en traitement continu », précise le Pr Humbert, mais qui présente des effets secondaires cutanés, osseux, endocriniens, cardiovasculaires et psychiatriques non négligeables. D’où le souhait de « diminuer et, au mieux d’abolir, le recours prolongé aux corticoïdes oraux chez les malades les plus sévères » exprimé par les deux pneumologues.

Abolir, oui, mais pour quel traitement, et sur quelle base ? C’est là qu’interviennent les thérapies ciblées apparues au cours des dernières années, de nouveaux traitements – des biothérapies par anticorps monoclonal – qui ciblent plus spécifiquement un mécanisme. La mise au point et l’utilisation de ces nouvelles molécules ont été rendues possibles par une meilleure connaissance des mécanismes de l’asthme, dont on sait désormais qu’ils « sont complexes, intriqués, pouvant différer d’un patient à l’autre, selon le Pr Humbert. L’idée est donc de stratifier les patients sur la base de leur phénotype, voire de leur endotype – mécanismes moléculaires qui gouvernent la maladie – afin de leur proposer des thérapies ciblées agissant sur leurs caractéristiques biologiques spécifiques ». C’est le principe de la médecine personnalisée appliquée à l’asthme. En clair, donner le bon médicament, au bon moment, au bon patient avec la meilleure tolérance, sur la base d’une combinaison d’outils diagnostiques et thérapeutiques. L’idée est de « rentrer dans la maladie non par des noms (asthme léger, asthme sévère, etc) mais par des mécanismes » résume le Pr Chanez.

Traiter en fonction du profil des patients

Certains patients répondant aux critères de l’asthme sévère tels que définis ci-dessus peuvent recevoir une biothérapie par anticorps monoclonal (comme l’omulizumab, Xolair®) visant à bloquer les mécanismes dépendant des anticorps responsables de l’allergie, les immunoglobulines E. Mais seuls 60% des asthmatiques sont allergiques et donc, tous ne sont pas à même de bénéficier de ces nouveaux traitements. Les autres, les asthmatiques non allergiques ou les allergiques ne rentrant pas dans les indications de l’omalizumab (ou ne répondant pas à ce traitement), peuvent être caractérisés plus finement en termes de mécanismes impliqués. Il est ainsi possible de mesurer chez eux le nombre d’éosinophiles sanguins. Si les patients présentent plus de 300 éosinophiles par mm3 (ou >3% dans l’expectoration induite), ils seront probablement meilleurs répondeurs aux corticoïdes. En cas de non-réponse à des corticoïdes inhalés à dose maximale, ces patients à profil dits « de type 2 », c’est-à-dire induits par l’activation des lymphocytes auxiliaires de type 2, peuvent être traités par des biothérapies visant la cytokine pro-inflammatoire, l’interleukine-5 (mépolizumab, Nucala® ; reslizumab non commercialisé en France à ce jour) ou son récepteur à la surface des polynucléaires éosinophiles (benralizumab, Fasenra® attendu pour 2019) » indique le Pr Humbert. D’autres molécules, comme le dupilumab (en cours d’évaluation par l’EMA) qui bloque le récepteur commun à l’IL-4 et à l’IL-13, sont aussi à l’étude.

Quelles pistes pour les « non type 2 » ?

Tous les traitements cités ci-dessus concernent les patients de « type 2 » et le prochain défi consiste donc à traiter les patients « non type 2 », donc ni éosinophiles, ni allergiques, soit un tiers des asthmes sévères. De nouvelles approches sont en cours pour développement de nouvelles approches ciblant l’IL-17, cytokine clé du recrutement des neutrophiles, l’IL-23 ou TSLP (lymphopoïétine stromale thymique). A noter que certains de ces patients peuvent se voir proposer des traitements endoscopiques par thermoplastie bronchique.

Médicaments d’exception et d’avenir

Si efficaces qu’elles soient sur les symptômes, le contrôle de l’asthme, les exacerbations et la corticodépendance, les nouvelles biothérapies de l’asthme sévère restent des médicaments d’exception. Ils requièrent en effet une injection toutes les quatre semaines (environ 1000 euros l’injection) et ne peuvent être prescrits que par un spécialiste, dans le cadre d’un suivi régulier, notamment pour surveiller et prévenir la survenue d’éventuels effets indésirables rares mais potentiellement graves, voire d’évolution fatale (comme notamment des événements thromboemboliques).

Désormais les praticiens ont besoin de données supplémentaires pour savoir comment choisir parmi ces traitements, et notamment d’études de comparaison de molécule « une à une », a souligné le Pr Chanez en session à l’ERS [2].

Reste à savoir si ces médicaments ciblés permettront des rémissions, voire des guérisons de l’asthme. En attendant, l’objectif à atteindre dans le traitement de l’asthme sévère, c’est « zéro patient sous corticostéroïdes oraux et zéro exacerbation » a estimé le pneumologue marseillais [2].

Le saviez-vous ?

La toute première mention du mot « asthme » sous cette écriture se trouve dans « l’Iliade », le texte d’Homère, écrit 12 siècles avant notre ère. Dans le chant XV, le vers 241 décrit Hector mourant sous les coups d’Achille. On peut y lire : « Suffocation et sueur ont cessé », où le mot « asthme » représente ce souffle court, suffocant, le dernier pour Hector, explique le Dr Bernard Pigaerias (pneumologue, Nice), dans un article de la Revue des maladies respiratoires entièrement dédiée à ce mot [4]. Le terme sera repris 8 siècles plus tard par Platon pour désigner « l’essoufflement, le manque de souffle » et enfin par Hippocrate qui lui redonnera son sens initial [4].