Mois : décembre 2020

Une fois n’est pas coutume,  la particularité de la dernière pandémie due au Sras-CoV-2 a tenu en haleine les laboratoires de recherche du monde entier afin d’essayer de développer des vaccins en un temps record. Cela se justifiait par la rapidité d’extension des contaminations  jamais connue auparavant avec d’autres zoonoses. Ainsi juste après le déclenchement de cette redoutable épidémie mondiale, à partir d’un marché de poissons de la ville de wuhan , mégapole chinoise de près de 12 millions d’âmes, un engouement sans précédent s’est emparé de nombreux Big pharma à travers le monde pour s’aligner précocement sur leur starting-block pour une course contre la montre. L’espoir pour chacun d’eux de développer le vaccin miracle, à même de pouvoir mettre un terme à ce fléau. Quatre principales voies de recherche ont émergées, avec des démarches innovantes pour certaines, académiques pour d’autres avec pour même perspective : Celle de mettre fin à cette pandémie.

Rapidité d’extension des différentes épidémies au 59 ème jours

Si la fin de l’année 2019  fut l’année de découverte de la Covid-19, la fin de l’année 2020, quand a elle, fut marquée par le début des premières vaccinations. Un temps record pour mettre à jour un vaccin et tenter de contrer ce nouveau fléau de notre décennie. Pour de  multiples  raisons certains vaccins se trouvent plus médiatisés que d’autres. Cependant Jusqu’ici, deux d’entre eux, produits américains, ont focalisé l’attention (Pfizer/BioNtech et Moderna), vaccins validés non, pas encore, par l’OMS mais ayant bénéficié de la bénédiction d’une revue scientifique leader «  The Lancet » et de celle des gouvernements américain et canadien.

Une dizaine d’autres, en dernière phase d’essai clinique (Oxford/ AstraZeneca, Pasteur, Janssen, Sputnik V, Sinovac …) pour certains déjà prescrits dans la population du pays  inventeurs ( Cas de la Russie et de la chine ), pourraient être approuvés au cours de l’année à venir. Ces vaccins ont tous le même objectif : présenter au système immunitaire un antigène contre lequel il doit apprendre à se défendre. Généralement, il s’agit de la protéine Spike (S) du coronavirus, celle qui lui donne sa forme de couronne d’épines et lui sert à infecter les cellules.

A ce jour , pas moins de quatre stratégies vaccinales différentes sont utilisées : vaccins à ARNm, vecteur viral, coronavirus inactivé ou atténué et les protéines .

 Pour aboutir, toutes doivent franchir trois obstacles : en essai de phase 1, prouver leur non-toxicité et trouver le bon dosage; en phase 2, montrer leur capacité à induire une réponse immunitaire protectrice suffisante (immunogénicité); en phase 3, démontrer leur efficacité sur des groupes de plus de 10.000 personnes.  Environ 300.000 volontaires ont ainsi intégré des essais dans le monde, sans effet secondaire grave confirmé. Néanmoins, tout au long des campagnes de vaccination, de nouveaux essais cliniques seront lancés sur différents vaccins, au fur et à mesure qu’ils obtiendront leur autorisation. Un effort de pharmacovigilance sera fait dans différents pays ayant entamé  cette vaccination . Exemple de la France avec la plate-forme Covireivac, coordonnée par l’Inserm, sur laquelle se sont inscrites plus de 40.000 personnes pour participer aux essais cliniques nationaux qui compléteront les données fournies par les laboratoires pharmaceutiques. Déjà trois essais doivent débuter d’ici à début janvier avec les vaccins ARNm de Moderna, et à vecteur viral de Oxford/AstraZeneca et Janssen.

1. ) Les vaccins à ARN messager – Pour la première fois dans l’histoire de la vaccination, l’antigène inoculé n’est pas une protéine virale ou un virus atténué, mais des brins d’acide ribonucléique « messagers » (ARNm) qui codent génétiquement cette protéine.

Les brins ARNm sont encapsulés dans des nanoparticules de lipide (graisse) qui facilitent leur entrée dans les cellules situées à proximité de l’endroit où le vaccin est injecté. Objectif : « forcer » la machinerie cellulaire à fabriquer la protéine virale contre laquelle l’organisme devra apprendre à se défendre.

L’ARNm est encapsulé dans une nanoparticule lipidique pour le protéger    de la dégradation et favoriser sa pénétration dans la cellule.                        © N.Pardi et al, Nat Rev Drug Discov, 2018

Une quasi-thérapie génique, à ceci près que l’ARN messager vaccinal n’interagit pas avec le génome dans le noyau des cellules et se dégrade rapidement. L’avantage de ces vaccins est qu’ils sont beaucoup plus rapides à développer et à produire que les vaccins « classiques » qui nécessitent un temps de culture cellulaire pour la plupart. En revanche, leur conservation et acheminement sur les sites de vaccination sont délicats en raison de l’instabilité des ARNm qui doivent être gardés à des températures de -20 °C à -80 °C. Surtout, « c’est une technologie nouvelle sur laquelle on a moins de recul que sur d’autres puisque aucun vaccin de ce type n’a encore été commercialisé. Il faut donc rester prudent », précise la Dr Marie Lachâtre, vaccinologue au Centre d’investigation clinique de l’hôpital Cochin à Paris et l’une des coordinatrices de Covireivac.                          À l’heure où nous écrivons ces lignes, seul le vaccin ARNm de Pfizer/BioNtech a été validé par le Royaume-Uni et les États-Unis sur la base des dossiers complets fournis par les industriels aux seules agences sanitaires. Le rapport détaillé de l’Agence américaine du médicament (FDA) concernant ce vaccin a confirmé une efficacité de 95 % en moyenne (plus de 90 % chez les personnes âgées ou avec comorbidités). Et sur les 43.252 participants à l’essai, aucun effet indésirable grave n’a été relevé. Le Royaume-Uni le déconseille aux grands allergiques,comme c’est le cas pour de nombreux autres vaccins. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les réactions autour du point d’injection (84,1 %), la fatigue (62,9 %), les maux de tête (55,1 %), les courbatures (38,3 %) et la fièvre (14,2 %). « Il y a déjà beaucoupde bonnes surprises jusqu’ici », relève la Pr Élisabeth Bouvet, présidente de la Commission technique des vaccinations à la Haute Autorité de santé (HAS). Notamment qu’aucune forme grave de Covid-19 n’aurait été enregistrée dans le groupe vacciné avec le vaccin ARN de Moderna. « Or ce dont on a besoin en urgence, c’est une protection contre les formes sévères de la maladie pour soulager le système de santé », précise Élisabeth Bouvet.

En France, la plate-forme Covireivac a programmé un essai clinique sur le vaccin Moderna qui devrait débuter entre fin décembre et début janvier.

2 – ) Vaccins à vecteur viral

Plus classique, cette stratégie consiste à placer la protéine Spike du coronavirus sur un autre virus, un vecteur, modifié pour être non pathogène. « Cette méthode a une très bonne capacité à provoquer une réponse immunitaire adéquate, car le vecteur viral va mimer une infection naturelle. Il ne nécessite donc pas d’adjuvant [une substance ajoutée pour renforcer l’alerte au système immunitaire],                                                Dans le cas du Covid-19, dix candidats vaccins utilisent des adénovirus. Toutefois, une immunité préexistante à ces vecteurs circulants par ailleurs peut affaiblir la réponse. » À l’inverse, « le vecteur lui-même peut conserver une pathogénicité résiduelle et provoquer une infection, voire disséminer à un tiers. Pour éviter ces problèmes, le vaccin Oxford/Astra Zeneca utilise un adénovirus de chimpanzé pour lequel aucune immunité n’existe chez l’humain. » Selon les résultats de phase 3 publiés dans The Lancet le 8 décembre, son efficacité est comprise entre 62 % et 90 % selon les doses utilisées lors des deux injections, et aucune alerte d’effet secondaire sévère ou grave n’est rapportée. Le vaccin développé par l’Institut Pasteur utilise, lui, son vecteur rougeole, stable et bien connu, pour échapper à ces  inconvénients. « C’est celui qui offre le plus de garanties », assure Marie Lachâtre. Mais il est sensiblement plus complexe et plus long à développer. Seul un essai de phase 1 sur 90 participants est en cours en France. En attendant, ce sont les formules à adénovirus d’Oxford/Astra Zeneca et Janssen qui doivent faire l’objet d’essais cliniques pilotés par Covireivac en France dès la mi-décembre.

3 – ) Du coronavirus atténué ou inactivé

    Il s’agit cette fois d’inoculer directement du coronavirus dans l’organisme, à ceci près qu’il a été préalablement soit inactivé, soit atténué. Dans le premier cas, un traitement chimique ou thermique lui ôte sa capacité à se répliquer dans les cellules.  « Le vaccin ne présente alors aucun risque infectieux, il est stable, avec des effets secondaires bien connus : douleur et rougeur au point d’injection, fièvre et douleurs musculo-squelettiques. Mais la technique manque d’immunogénicité et nécessite donc un adjuvant et plusieurs injections.» C’est l’approche de Sinopharm et Sinovac en Chine depuis juillet : un million de personnes auraient déjà reçu leurs doses lors d’une campagne de vaccination d’urgence ciblée (aéroports, douanes, voyageurs d’affaires, etc.). Sinopharm a été homologué aux Émirats arabes unis en décembre. Deuxième possibilité : un coronavirus vivant mais atténué. C’est d’ailleurs la version la plus utilise un virus affaibli pour infecter une personne sans la rendre malade. Variole, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, poliomyélite… La recette a fait florès. En principe, ces souches vaccinales sont obtenues par passages successifs de lignées virales sur des cultures cellulaires animales, au cours desquels elles perdent leur pouvoir pathogène. Mais la startup américaine Codagenix a opté pour une nouvelle technique : une reprogrammation génétique du virus pour « désoptimiser »  sa vitesse de réplication avant de l’inoculer. Ainsi, alors que le coronavirus Sras-CoV-2 peut produire quelque 100 millions de copies au sein d’une cellule en 24 heures, la version atténuée génétiquement permettrait de diviser ce rythme d’un facteur 1000 afin de donner le temps au système immunitaire de réagir. Pour l’instant, seul Codagenix s’est lancé dans cette voie, et le premier essai chez l’humain doit débuter en décembre

4– ) Protéines recombinantes :

Le coronavirus possède à sa surface des pointes (désignées en anglais sous le terme de Spikes) qui vont l’aider à entrer en contact avec les cellules à infecter. Ces pointes sont des protéines virales qui ont été désormais isolées en laboratoire. Elles peuvent être fabriquées et injectées pour faire réagir les anticorps à ces molécules étrangères. Le système immunitaire sera alors capable de se défendre, s’il rentre à nouveau en contact avec ces protéines virales. Quatorze candidats vaccins différents sont développés à l’aide de protéines dites recombinantes. Ce sont des protéines fabriquées à partir de cellules modifiées par recombinaison génétique. Il s’agit de les introduire sans support, mais accompagnées d’un adjuvant capable d’alerter le système immunitaire sur le site d’injection. Sans ça, il ne considérera pas ces protéines recombinantes comme un danger. Cette technique, qui est utilisée contre l’hépatite B ou les papillomavirus humains, fait l’objet de trois essais de phase 3. Celui de Sanofi -GSK devrait entrer en phase 3 ce mois de décembre, et le laboratoire français table sur la production d’un milliard de doses à la fin 2021.

Une étude de grande ampleur menée par Santé publique France dont les résultats sont publiés dans le dernier BEH établit un lien entre l’absence du port de masques appropriés et la contamination par le Sars-COV-2 de soignants exerçant en établissements de santé, médicaux sociaux et Ehpad, pendant la première vague épidémique*. 

Dans le cadre de cette enquête, 2 329 professionnels de santé exerçant dans ces établissements et ayant été infectés de février à avril 2020, ont répondu à un questionnaire en ligne sur les circonstances potentielles de leur contamination.

« L’analyse fait apparaître des différences importantes dans l’utilisation de masques de protection adaptés au risque d’infection » à mettre en rapport avec « la disponibilité de ces équipements et les recommandations ou protocoles utilisés, variables suivant le type d’établissement et le secteur d’activité », observent les auteurs de l’étude.

Les soignants participant à l’enquête (31,6 % d’infirmiers, 22,8 % de médecins, 14,5 % d’aide-soignants…) étaient invités à renseigner le type d’établissement dans lequel ils exerçaient, les tâches réalisées, et les équipements et moyens de prévention à leur disposition (masque, soluté hydroalcoolique, surblouse, lunettes de protection). Il leur était également demandé s’ils avaient eu des contacts avec des cas de Covid-19 diagnostiqués ou suspectés dans les deux semaines précédant la date de début des symptômes.

Sur les 1 602 professionnels exerçant en établissement de santé, 1 557 ont déclaré avoir travaillé durant les 15 jours précédant les symptômes. Leur utilisation d’un masque FFP2 pour la réalisation des tâches les plus à risque a varié selon leur secteur d’exercice. « En secteur Covid, le port de masques FFP2 oscillait de 56 % à 87,2 % suivant les actes pratiqués. Hors secteur Covid, le port de masques FFP2 allait de 0 à 51,4 % pour les mêmes actes, les masques chirurgicaux étant majoritairement utilisés », observe Santé publique France. Lors d’un prélèvement nasopharyngé, 83,4 % des professionnels en secteur Covid portaient exclusivement un masque FFP2 tandis que, hors secteur Covid, 51,4 % en étaient équipés.

« Les raisons invoquées pour l’absence de port de masque ou le port d’un masque chirurgical au lieu d’un masque type FFP2 étaient avant tout liées soit à la pénurie de ce type de matériel conduisant à l’utilisation de masque chirurgical, soit aux protocoles appliqués localement conduisant à réserver les masques FFP2 à la prise en charge des patients ayant eu une PCR Covid-19 positive et à certaines situations », analysent les auteurs.

En Ehpad, pénurie de masques et absence de doctrine

Par ailleurs, une part non négligeable (32,5 %) des 1 557 professionnels infectés ont déclaré avoir eu au moins un contact sans masque avec au moins un soignant ayant une infection confirmée à Covid-19, pendant ses symptômes. 82,5 % prenaient leurs repas avec les collègues en salle de repos et donc sans masque ; et 11,7 % rapportaient des contacts avec des cas suspectés ou confirmés d’infection à Covid-19 en dehors de leur activité professionnelle.

En Ehpad et dans les autres établissements médico-sociaux, l’analyse réalisée auprès de 697 soignants contaminés montre que lors des activités à risque, le port d’un FFP2 était globalement moins fréquent que le port de masque chirurgical. « Le prélèvement nasopharyngé n’était réalisé avec un FFP2 que dans 33,9 % des cas et dans 19,4% ces cas aucun masque n’était porté », évoquent les auteurs.

Les raisons évoquées pour le non-port ou le port occasionnel de masque, étaient principalement l’indisponibilité du matériel (37,5 %) devant l’absence de recommandations de port de masque (34,1 %) ou l’utilisation du matériel de protection  pour les seuls cas suspects ou confirmés de Covid-19 (20,8 %).

« La contamination des soignants semble avoir été à cette période essentiellement d’origine professionnelle  : soit transmission patient-soignant, soit entre soignants avant que ne soit préconisé le port en continu du masque chirurgical », observe Santé publique France.

Utilisation d’un masque (chirurgical et FFP2) en fonction des gestes réalisés par les soignants contaminés par le SARS-CoV-2 durant les 15 jours précédant le début des symptômes, 2020, France

La réussite des stratégies de dépistage dépend de la compréhension à la fois de la dynamique de la propagation entre les individus et de celle du virus dans le corps humain. Comme la Covid-19 peut se propager à partir d’individus présentant des infections pré-symptomatiques, symptomatiques et asymptomatiques, le retour à la normale de nos modes de vie passe par le contrôle de la propagation du virus et donc repose sur le dépistage de la population. En phase d’incubation, les titres viraux sont généralement trop faibles pour être détectés, puis s’ensuit une croissance virale exponentielle qui entraîne un pic de charge virale et d’infectiosité, avant de se terminer par une diminution et une disparition de la virémie.

Test de référence, la PCR en temps réel connaît des limites analytiques de détection qui se situent généralement autour de 10³ copies d’ARN viral par ml (cp/ml) avec un coût élevé et un délai de 24 à 48 heures entre prélèvement et résultat.

Tests sensibles et longs versus tests moins sensibles et rapides

Les trois caractéristiques de la cinétique virale (accroissement, infectiosité, déclin) ont fait émettre l’hypothèse qu’il pourrait n’y avoir que des différences minimes d’efficacité entre les schémas de dépistage recourant aux tests de détection virale de différentes sensibilités, avec d’un côté la RT-PCR et sa limite de détection (LOD) de 10³ cp/ml et de l’autre des tests souvent moins chers ou plus rapides dont les limites de détection sont plus hautes (environ 10⁵ cp/ml), comme la PCR-LAMP au chevet du patient et les tests antigéniques rapides.

Une modélisation complexe

Compte tenu de la cinétique de la charge virale, une équipe a modélisé l’efficacité du dépistage répété dans la population en tenant compte de la sensibilité des tests, de la fréquence et du délai d’obtention du résultat.

Au plan de la modélisation, il a été considéré que : les patients pré-symptomatiques sont les plus infectieux juste avant l’apparition des symptômes et que la transmission virale coïncide avec les pics de charge virale ; que 35 % des patients ne feraient l’objet d’un isolement que dans les trois jours suivant leur charge virale maximale s’ils n’avaient pas été testés et isolés au préalable, et que 65 % auraient des symptômes suffisamment bénins ou n’en présenteraient aucun, de sorte qu’ils ne s’isoleraient pas, à moins d’être détectés par des tests ; que les infections asymptomatiques et symptomatiques ont les mêmes charges virales initiales mais avec une clairance plus rapide chez les asymptomatiques.

Testez, testez souvent, il en restera toujours quelque chose

Cette analyse a démontré qu’il y avait peu de différence dans la prévention de l’infectiosité entre les deux classes de tests. Des réductions spectaculaires de l’infectiosité totale des individus ont été observées en testant quotidiennement ou tous les trois jours : 62-66 % de réduction en testant chaque semaine versus 45-47 % en testant toutes les deux semaines. Étant donné que la charge virale et l’infectiosité varient d’un individu à l’autre, l’impact des différents schémas de dépistage sur la distribution de l’infectiosité des individus a également été analysé, révélant que des tests plus sporadiques entraînent une probabilité accrue que les individus soient testés positifs une fois qu’ils ne sont plus infectieux. Cette simulation montre que l’impact d’un dépistage répété dans la population peut être exprimé sous la forme d’une réduction du nombre de reproduction R.

Raccourcir à tout prix les délais d’obtention des résultats grâce aux tests rapides

Une variable importante est le délai entre le prélèvement d’un test et son résultat. Tout retard réduit considérablement la possibilité de diminuer l’infectiosité pour les individus et la propagation virale et cette étude souligne que l’obtention rapide des résultats est essentielle dans tout stratégie de dépistage, faisant passer au second plan l’amélioration des limites de la détection du virus. Le contrôle de l’épidémie est compromis par les retards de rendu des résultats.

Privilégier l’accessibilité, la fréquence et le temps de réponse des tests

Et de conclure que l’efficacité du dépistage dépend en grande partie de la fréquence des tests et de la rapidité de l’obtention des résultats et qu’elle n’est que marginalement améliorée par une sensibilité élevée des tests. Le dépistage devrait donc accorder la priorité à l’accessibilité, à la fréquence et au temps de réponse des tests. En population générale, le dépistage répété des individus asymptomatiques peut être utilisé pour limiter la propagation du virus. Toutefois, ces conclusions ne peuvent faire abstraction de certaines limites. Tout d’abord, la sensibilité d’un test peut dépendre de facteurs autres que la limite de détection, notamment les variations du fabricant et un échantillonnage clinique inadéquat. Deuxièmement, les différences de performance exactes entre les programmes de tests dépendront de la capacité du modèle à saisir réellement les profils de cinétique et d’infectiosité virales, en particulier pendant la phase d’accélération entre l’exposition et la charge virale maximale.

Référence

Larremore DB, Wilder B, Lester E, Shehata S, Burke JM, Hay JA, Tambe M, Mina MJ, Parker R. Test sensitivity is secondary to frequency and turnaround time for COVID-19 screening. Sci Adv. 2020; publication avancée en ligne le 20 novembre. doi: 10.1126/sciadv.abd5393. Epub ahead of print. PMID: 33219112.

Article paru sur Jim.fr du 30 Novembre 2020 . Auteur Bernard-Alex Gaüzère