Qu’est-ce qu’un kyste pulmonaire ?

La Fleischner Society propose une définition précise : il s’agit d’une image ronde, hypodense, avec une interface nette par rapport au parenchyme adjacent (correspondant en histologie à un épithélium ou une paroi fibreuse). L’épaisseur de la paroi est variable mais habituellement fine (< 2 mm). Le contenu est le plus souvent aérique, mais peut être également liquide ou solide⁽¹⁾(figure 1 A). La première étape devant une telle image est de s’assurer qu’il s’agit bien d’un kyste (figure 1). Les images trompeuses sont nombreuses.

Parmi les diagnostics différentiels, il faut évoquer :
• l’emphysème, qui correspond à une plage focale hypodense, sans paroi visible. La distinction avec un kyste est parfois difficile, notamment chez les patients tabagiques⁽¹⁾. Pour les distinguer, on peut s’aider de deux critères :
– l’absence de paroi propre dans l’emphysème, puisqu’il s’agit d’une distension des espaces aériens distaux. Ce signe est parfois douteux : la « pseudo paroi » autour de la bulle d‘emphysème correspond simplement au parenchyme pulmonaire adjacent condensé,
– la visualisation d’un point au centre de l’image aérique « dot-like structure » qui oriente vers l’emphysème, puisqu’il correspond anatomiquement à l’artère centrolobulaire, au sein du lobule secondaire distendu (figure 1 B), alors que dans un kyste, l’artère est périphérique (figure 1 A) ;
• les dilatations de bronches kystiques : le diagnostic est facilement corrigé grâce aux reformations multiplanaires, montrant la communication de l’image aérique avec l’arbre bronchique (figure 1 C et D) ;
• les pneumatocèles qui correspondent à des images aériques pulmonaires arrondies à paroi fines⁽¹⁾, survenant dans un contexte de traumatisme ou d’infection. Ces images sont le plus souvent régressives ;
• le « rayon de miel » qui correspond à des kystes accolés, de diamètre similaire (3 à 10 mm, parfois jusqu’à 25 mm), avec des parois bien limitées. L’atteinte est sous-pleurale et mime l’aspect des « nids d’abeilles »⁽¹⁾. Ce terme sous-entend une pathologie pulmonaire au stade terminal, il est une des caractéristiques de la fibrose pulmonaire (figure 1 E) ;
• Les cavités qui sont des espaces aériques au sein d’une condensation ou d’une masse⁽¹⁾. Elles se différencient des kystes par leur paroi épaisse, en général > 4 mm⁽²⁾. Les étiologies des cavités sont les néoplasies (carcinome épidermoïde pulmonaire, lymphome, mélanome), les emboles septiques, les infections fongiques et à mycobactéries (figure 1 F), les vascularites (maladie de Wegener)⁽²⁾.

Figure 1 A. Kyste pulmonaire typique, arrondi, à parois fines, avec une artère périphérique (flèche blanche).
B : plusieurs bulles d’emphysème centrolobulaire, sans paroi identifiable avec, au centre de chacune des bulles,une artère visible (flèche blanche).
C et D : pseudo images kystiques en coupe axiale (C), correspondant à des dilatations des bronches plus faciles à identifier sur la reformation sagittale (D).
E : images de « rayon de miel » typique des bases pulmonaires dans le cadre d’une fibrose pulmonaire de type pneumonie infiltrante commune (PIC).
F : image de cavité à paroi épaisse et irrégulière du segment ventral du culmen, avec un petit niveau liquidien,
correspondant à un abcès pulmonaire à Candida, en cours de détersion sous traitement antifongique.

 

Quelles orientations diagnostiques devant la découverte d’un kyste pulmonaire ?

Une classification des maladies pulmonaires avec des kystes diffus a été proposée par N. Gupta et coll.⁽³⁾, les principales étiologies sont résumées dans le tableau. À suivre quelques tableaux scannographiques évocateurs chez l’adulte.

Lymphangioléiomyomatose (LAM)

Il s’agit d’une pathologie pulmonaire rare, qui survient de manière sporadique (prévalence: 1 femme/ 400 000) ou associée à une maladie génétique autosomique dominante: la sclérose tubéreuse de Bourneville⁽⁴⁾(figures 2 et 3). La forme sporadique atteint quasi exclusivement les femmes, en période d’activité génitale⁽⁵⁾, avec un âge médian de découverte entre 35 et 40 ans. Les formes de découverte tardive post-ménopausiques sont aussi possibles et représentent 10 % des cas. L’atteinte des hommes et des enfants est exceptionnelle⁽⁶⁾.

Dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville, la LAM est présente dans 30 à 50 % des cas. Les hommes sont aussi atteints mais de manière moins fréquente et moins sévère que les femmes^(7,8). Cette pathologie est caractérisée par une prolifération anormale des cellules musculaires lisses immatures et de cellules épithélioïdes périvasculaires entraînant la formation de kystes pulmonaires, de masses lymphatiques abdominales ou pelviennes (lymphangioléiomyomes) et de tumeurs rénales bénignes, les angiomy lipomes. Au niveau pulmonaire, la prolifération cellulaire entraîne une obstruction bronchiolaire et la destruction kystique du parenchyme pulmonaire(9). Les signes cliniques sont une dyspnée, des douleurs thoraciques des pneumothorax récurrents, des épanchements pleuraux chyleux et des hémoptysies⁽¹⁰⁾.

Figure 2. Patiente de 47 ans suivie pour une LAM.
A : scanner thoracique, reconstruction coronale montrant de multiples kystes atteignant le parenchyme pulmonaire de manière diffuse.
B : reformation coronale avec un nodule rénal droit de densité graisseuse (- 83 UH) correspondant à un angiomyolipome.
C : reformation sagittale : formation kystique rétropéritonéale, en rapport avec un lymphangio-léiomyome.

Figure 3. Patiente de 24 ans suivie pour une sclérose tubéreuse de Bourneville.
A et B : scanner thoracique, reformation coronale (A) et coronale en MinMIP (B), montrant l’atteinte kystique diffuse et quelques nodules.
C : scanner abdominal présentant de multiples angiomyolipomes du rein droit.

Au scanner, on retrouve des kystes, le plus souvent ronds, distribués classiquement de manière homogène dans tout le parenchyme pulmonaire⁽⁴⁾. Une étude retrouve une atteinte préférentielle des apex et du poumon moyen, avec une épargne relative des bases et des zones périphériques⁽¹¹⁾. Leur taille varie: le plus souvent entre 2 et 5 mm de diamètre, parfois jusqu’à 30 mm⁽¹²⁾. La paroi des kystes est le plus souvent < 2 mm mais a été décrite jusqu’à 4 mm⁽⁴⁾. Dans un tableau typique, les kystes sont multiples (> 10). Toutefois, le diagnostic reste possible s’ils sont moins nombreux (entre 2 et 10)⁽⁴⁾. Le reste du parenchyme pulmonaire est normal, sauf dans quelques cas de sclérose tubéreuse de Bourneville, où il peut exister une atteinte micronodulaire multifocale, liée à une hyperplasie des pneumocytes^(4,13). Un scanner abdominal complémentaire est recommandé lorsque le diagnostic de LAM est suspecté, à la recherche d’angiomyolipomes rénaux (présents dans 100 % des cas de sclérose tubéreuse de Bourneville, 50 % des LAM sporadiques) et de lymphangioléyomyomes⁽⁴⁾ dans 10 % des cas. Le diagnostic de certitude a été établi en 2010 par la European Respiratory Society⁽⁴⁾. La biopsie chirurgicale pulmonaire n’est plus forcément nécessaire. Un scanner pulmonaire caractéristique et un des items suivants : angiomyolipome rénal, lymphangioléiomyome, épanchement chyleux thoracique ou abdominal, adénomégalie atteinte par la LAM, sclérose tubéreuse certaine ou probable, permettent de poser le diagnostic.

Histiocytose langerhansienne pulmonaire (PLHC)

Cette pathologie correspond à la prolifération d’histiocytes spécifiques, les cellules de Langerhans⁽¹⁴⁾, au sein des petites voies aériennes distales⁽¹⁵⁾(figure 4). L’atteinte pulmonaire isolée est rencontrée quasiment exclusivement chez les fumeurs (90 % des cas)⁽¹⁶⁾. La maladie survient chez des patients âgés de 30 à 40 ans, révélée le plus souvent par une toux et une dyspnée⁽¹⁵⁾. Dans quelques cas, les patients présentent de la fièvre, des douleurs thoraciques et des hémoptysies, mais le plus souvent les symptômes sont légers et non spécifiques. Un contexte de pneumothorax récidivant est fréquent⁽¹⁷⁾. Les signes cliniques et radiologiques sont le plus souvent améliorés après l’arrêt du tabac⁽¹⁸⁾.

L’aspect scannographique varie selon le stade de la maladie. À la phase initiale, on retrouve des micronodules ou des nodules (de 1 à 10 mm) de distribution centro-lobulaire, mal limités, parfois isolés à la phase débutante bien que l’association à des kystes soit typique. Dans un second temps, les nodules ont tendance à la cavitation et des kystes vont apparaître⁽¹⁹⁾. Les kystes sont le plus souvent ronds, < 10 mm, à paroi régulière. Ils ont tendance à la confluence, entraînant des formes bizarres, bilobées, en feuille de trèfle ou d’aspect branché^(14,19-21). La distribution des kystes montre une atteinte préférentielle des régions supérieure et moyenne, avec une épargne relative des bases et des régions sous-pleurales⁽²²⁾. Le scanner permet un diagnostic correct de PLHC dans 74„% des cas, et surseoirait la biopsie pulmonaire chirurgicale dans les cas les plus typiques⁽²³⁾.

Figure 4. A : histiocytose langerhansienne pulmonaire avec nodules troués et kystes.
B et C : histiocytose langerhansienne pulmonaire avec multiples kystes confluents, la reformation coronale (C) montre l’épargne relative des bases.

 

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD)

Il s’agit d’une maladie autosomique dominante, associant des kystes pulmonaires dans 89 % des cas⁽²⁴⁾, des tumeurs rénales bilatérales et multiples chez la moitié des patients, et des lésions cutanées du visage et du torse (fibrofolliculomes, trichodiscomes) (figure 5). La maladie est souvent découverte à la 4^e ou 5^e décade, mais peut se révéler chez des adolescents ou des octogénaires⁽²⁵⁾.

L’atteinte pulmonaire est le plus souvent asymptomatique ou entraîne des pneumothorax à répétition⁽²⁶⁾. Un homme jeune avec une histoire familiale de pneumothorax et des lésions cutanées doit faire évoquer le diagnostic⁽²⁵⁾. Les kystes pulmonaires sont multiples, de taille variable, ronds, ovalaires ou irréguliers. Ils prédominent dans les régions inférieures, surtout centrales.

Dans tous les cas, certains des kystes sont contigus ou engainent la partie proximale des artères ou des veines pulmonaires⁽²⁴⁾. Une histoire familiale évocatrice et une enquête génétique sont les deux éléments qui permettent de différencier cette pathologie des autres atteintes pulmonaires avec des kystes diffus⁽²⁶⁾.

Figure 5. Kystes des bases pulmonaires, ovalaires ; certains autour de structures vasculaires et tumeur rénale chez un
patient de 50 ans suivi pour une maladie de Birt-Hogg-Dubé.

Atteintes infectieuses

La pneumocystose, infection à Pneumocystis jirovecii, est un tableau à connaître parmi les atteintes infectieuses. Il s’agit du mode de révélation fréquent d’un sida/VIH. Le scanner retrouve une atteinte bilatérale en dépoli, avec réticulations et kystes associés (figure 6). Les kystes, dont la taille et l’épaisseur de paroi sont variables, sont plus fréquents chez les patients immunodéprimés (56 % versus 3 % des cas)⁽²⁷⁾, disséminés de manière diffuse ou au niveau des lobes supérieurs.

Figure 6. Pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez un patient séropositif au VIH.
Le scanner retrouve un infiltrat en verre dépoli associé à des kystes.

 

Maladies kystiques pulmonaires et anomalies lymphoprolifératives

La LIP (Lymphocytic Interstitial Pneumonia) et la bronchiolite folliculaire correspondent à une infiltration par du tissu lymphoïde polyclonal des voies aériennes et des espaces interstitiels. Le plus souvent cette atteinte est associée à des pathologies auto-immunes: syndrome de Sjörgen (figure 7) mais aussi polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique érythémateux. Elle peut également être associée à un état d’immunodéficience systémique : sida, déficit immunitaire commun variable⁽²⁸⁾. Au scanner, le signe prédominant est l’infiltrat en verre dépoli, diffus, bilatéral, « patchy » et périphérique. On retrouve aussi des nodules centro-lobulaires ou sous-pleuraux, des épaississements bronchiques et des septa interlobulaires, et des kystes de 1 à 30 mm dans 68 % des cas⁽²⁸⁾.

Figure 7. Patiente présentant une LIP dans le cadre d’un Gougerot-Sjörgen.

Quels éléments aident à préciser l’étiologie ?

Il faut avant tout s’interroger sur le contexte clinique.

• Quel est l’âge du patient ? Chez les patients indemnes de pathologie pulmonaire, les kystes sont présents chez 25 % des sujets de plus de 75 ans, indépendamment du tabagisme. En revanche, les kystes pulmonaires ne sont jamais à l’état physiologique chez les patients de moins de 55 ans⁽²⁹⁾. Il paraît donc nécessaire d’approfondir les explorations chez les sujets jeunes, alors que les patients de plus de 75 ans présentant quelques kystes ne nécessiteront pas forcément d’explorations invasives.

• Quel est le sexe du patient ? La LAM sporadique est exceptionnelle chez les hommes⁽⁶⁾.

• Quel est le contexte familial ? Existe-t-il notamment une histoire familiale de pneumothorax ? Des antécédents de pneumothorax familiaux doivent faire évoquer les pathologies suivantes : lymphangioléiomyomatose dans le cadre d’une sclérose tubéreuse de Bourneville, maladie de Marfan, maladie d’Elhers-Danlos et syndrome de Birt-Hogg-Dubé.

• Le patient est-il tabagique ? Le tabac doit faire évoquer une histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans ou, dans un autre contexte radiologique, une pneumonie interstitielle desquamative (DIP).

• Existe-il un contexte néoplasique ? En cas de néoplasie primitive génito-urinaire, ORL, thyroïdienne ou de sarcome, il faut évoquer en premier lieu une métastase kystique (figure 8).

• Existe-t-il des anomalies cutanées ? Selon l’aspect : macules hypomélaniques du tronc, angiofibromes faciaux, plaques fibreuses céphaliques, celles-ci orienteront vers une sclérose tubéreuse de Bourneville⁽⁷⁾, ou fibrofolliculomes et trichodiscomes vers un syndrome de Birt-Hogg-Dubé⁽²⁶⁾.

Figure 8. Patiente de 16 ans suivie pour un carcinome médullaire de la thyroïde, avec des métastases pulmonaires.
Sur le scanner thoracique de 2007, celles-ci correspondaient à des nodules solides, troués ou des cavités à parois
épaisses (A). Sous traitement, on retrouve en 2016 des kystes à parois fines en lieu et place des nodules (B).

Une fois le contexte clinique connu, l’analyse précise des données scannographiques est essentielle puisqu’elle permet un diagnostic étiologique exact dans 72 à 84 % des cas⁽²⁾.

• Il faut d’abord penser aux anomalies associées et réaliser une acquisition complémentaire abdominopelvienne à la recherche d’une tumeur rénale qui orientera vers une LAM ou un syndrome de Birt-Hogg-Dubé.

• Au niveau du parenchyme pulmonaire :
– les kystes pulmonaires isolés orientent vers une lymphangioléiomyomatose, une histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans et, moins fréquent, un syndrome de Birt-Hogg-Dubé ;
– les kystes associés à des nodules orientent en première intention vers une histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans ou des métastases kystiques ;
– les kystes associés à des plages en dépoli évoquent une pneumocystose en première intention.

En conclusion

Les kystes pulmonaires sont souvent de découverte fortuite au scanner. La recherche d’antécédents familiaux, un contexte néoplasique ou infectieux connu, le statut tabagique permettent d’orienter les diagnostics. Le scanner permet dans un certain nombre de cas de surseoir à la biopsie chirurgicale.

Depuis plus d’une décennie, des tests biologiques détectant la présence d’anticorps anti-aliments se sont popularisés auprès de certains prescripteurs convaincus de leur utilité diagnostique dans la détection des intolérances alimentaires.
L’accès direct à ces tests par les patients sans prescription médicale est encore plus inquiétant. Les promoteurs de ces dosages n’hésitent pas à rattacher diverses pathologies (migraines, eczéma, polyarthrite rhumatoïde, etc.) à un mécanisme d’« intolérances alimentaires à IgG », alors que la signification de ces dosages est vivement controversée.

En quoi consiste le dosage des IgG anti-aliments ?

Il s’agit d’un test biologique effectué sur un prélèvement de sang. La majorité des tests disponibles permettent de doser l’IgG réactivité, sans distinction des sous-classes (isotypes IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4), vis-à-vis d’extraits totaux d’aliments natifs (lait, œuf, tomate, etc.) ou ayant subi un traitement industriel ou culinaire (fromage, couscous, polenta, etc.). Parfois, il s’agit de protéines plus ou moins purifiées (gluten, caséines). La technique consiste à faire réagir le sérum du patient avec les extraits d’aliments préalablement immobilisés sur les parois d’une cupule de microplaque en polystyrène (technique ELISA pour la majorité des tests disponibles) ou sur une petite surface d’une lame de verre sur laquelle des microgouttes de ces extraits ont été préalablement immobilisées (seule Genarrayt^® utilise cette
biopuce à protéine). Après une incubation d’une heure (ou plus), les IgG n’ayant pas réagi sont éliminées par lavage. Les IgG ayant réagi avec les aliments sont révélées par adjonction d’anti-IgG marquées par une enzyme. La lecture de la réaction se fait en ajoutant, après un nouveau lavage, un substrat produisant une coloration ou une fluorescence dont l’intensité est proportionnelle à la quantité d’IgG anti-aliments. L’étalonnage se fait à l’aide d’une gamme étalon de 4 à 6 points. Certaines techniques incluent un contrôle positif.

Les tests disponibles

• Le test ImuPro est probablement le plus connu en Europe. Il s’agit d’un test ELISA en microplaque développé par la société allemande R-Biopharm. Le laboratoire ne commercialise pas de réactif et effectue lui-même tous les dosages dans son laboratoire situé au Luxembourg. Le test est commercialisé via internet. Le patient commande et paie son test en ligne (245, 395 et 505 pour respectivement 90, 180 ou 270 aliments) sans prescription médicale. Puis, il se rend dans un laboratoire de ville pour effectuer le prélèvement sanguin à l’aide du kit de prélèvement qu’il a reçu. L’échantillon sanguin est acheminé vers un laboratoire situé au Luxembourg où sont centralisés tous les dosages.

• Foodscan est aussi un test ELISA du concurrent britannique YorkTest Lab (Omega Diagnostics) commercialisé via internet. Foodscan propose un test qualitatif d’orientation par autoprélèvement d’une goutte de sang (kit de prélèvement) qui sera envoyé, dans un premier temps, au laboratoire YorkTest pour déterminer s’il y a des IgG vis-à-vis d’un nombre restreint d’aliments. Cette analyse préliminaire coûte environ 20 euros. Comme elle est presque toujours positive, il est suggéré au patient de la compléter par un dosage avec l’un des 2 panels (113 ou 158 aliments) pour des montants de 295 à 400 euros.
Il existe d’autres tests commercialisés au Royaume-Uni par Cambridge Nutritional Science (Food-detective et Food-print) et aux États-Unis par Biomerica (Food Intolerance ELISA de 4 à 90 aliments).

• La biopuce Genarrayt^®produite au Royaume-Uni par Genesis (Omega Diagnostics) a été introduite en France il y a environ 5 ans. Son principe est identique à la biopuce ISAC^®, à la différence qu’elle utilise des aliments natifs ou cuisinés, et seulement 5 protéines purifiées (alpha-lactalbumine, bêta-lactoglobuline, caséine, gliadine, transglutaminase). Son coût est d’environ 180 euros.
Pour les tests effectués par correspondance, le patient reçoit ses résultats par courrier sous forme de tableaux indiquant les aliments positifs (auxquels il est supposé être très intolérant ou moyennement intolérant) et négatifs. Les résultats sont parfois accompagnés de conseils diététiques, tout en recommandant un suivi médical. En pratique, il s’agit d’exclure pendant quelques semaines à quelques mois les aliments auxquels on est intolérant, puis de les réintroduire progressivement selon un principe de « rotation » empirique qui ne repose sur aucune étude ou concept validé.

Les critiques sur le plan technique

Bien que ces dosages aient obtenu le marquage CE, ils sont discutables sur le plan technique. La qualité des aliments utilisés n’est pas standardisée et pourrait difficilement répondre aux objectifs de standardisation. La nature précise de l’aliment n’est pas décrite (ex. :  champignon, sans autre précision), d’autres sont de composition très variable (ex. : miel). Pour aucune technique commerciale, il n’est publié la méthode d’extraction des aliments. La composition ou le profil électrophorétique des extraits ne sont pas connus. De même, la nature des antigènes (ou épitopes) reconnus par les IgG n’est pas connue.
Les coefficients de variation inter-essais réels sont souvent au-delà des normes acceptables, pouvant dépasser 20 %.
Les résultats sont exprimés en unités arbitraires par ml ou en classe, ce qui ne permet pas la comparaison des résultats d’une technique à l’autre. Il n’y a pas de contrôle de qualité interlaboratoires car très peu de laboratoires effectuent ces dosages.
Il y a un risque de rendu de résultats faussement positifs pour certains aliments, car rien ne garantit la possibilité d’une fixation non spécifique des IgG, via des lectines ou autres interactions possibles. Les aliments sont testés en double sur la biopuce Genarrayt^® (Genesis) alors que sur la biopuce ISAC^® chaque allergène est testé en triple. La lecture étant automatisée par l’intermédiaire d’un logiciel, le résultat devient aléatoire pour la technique Genarrayt^® en cas de discordance au sein d’un même doublon.

IgG anti-aliments et pathologies

Depuis le début des années 2000, plusieurs auteurs ont rapporté l’effet bénéfique d’une diète basée sur l’éviction des aliments vis-à-vis desquels des IgG sériques ont été détectées au cours de plusieurs affections comme le syndrome du côlon irritable, la migraine, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn^(2-6), etc. Certains auteurs suspectent le rôle délétère proinflammatoire des IgG anti-aliments par activation locale du système du complément ou le dépôt à distance de complexes immuns.
Plusieurs études publiées sont méthodologiquement critiquables, car elles portent souvent sur un effectif réduit de patients. Peu d’études ont été faites en double aveugle contre placebo^(2,3). Dans l’étude de W. Atkinson et coll.⁽²⁾ dans le syndrome de l’intestin irritable, l’effet bénéfique de l’éviction alimentaire n’a été montré que sur l’analyse secondaire en sous-population. Les durées de suivi au cours des études sont relativement courtes (12-14 semaines) ne permettant pas une évaluation à long terme des bénéfices de ces régimes. Cependant, dans l’étude de N. Mitchell et coll.⁽⁶⁾ au terme de l’étude (12 semaines), il n’y avait pas de différence (nombre de migraines ou leur impact) entre les groupes randomisés de patients suivant un vrai régime d’éviction (groupe actif) ou un régime d’éviction factice
(groupe placebo) sur la base des IgG anti-aliments, alors qu’à 4 semaines, il y avait une différence significative entre les deux groupes. Dans l’ensemble, les études restent parcellaires. Enfin, la prévalence des IgG anti-aliments dans la population générale sans troubles digestifs n’est pas connue.

Signification des IgG anti-aliments

Chez l’enfant, P.E.D. Eysink et coll.⁽⁷⁾ ont montré la présence d’IgG anti-protéines de lait de vache à des concentrations variables chez 264 enfants âgés de 1 an, consommant du lait de vache. La majorité d’entre eux avaient aussi des IgG anti-œuf et céréales (blé et riz). P.G. Calkhoven et coll.⁽⁸⁾ ont montré la présence d’IgG4 anti-protéines de lait, œuf et banane chez des adolescents sains. R.C. Aalberse et coll.⁽⁹⁾ ont montré chez 240 enfants âgés de 3 mois à 14 ans que les IgG1 anti-lait de vache, œuf, banane diminuent avec l’âge, alors que les IgG4 augmentent progressivement, ce qui pourrait témoigner de l’acquisition de tolérance vis-à-vis de ces aliments. Ces résultats sont confirmés pour l’œuf dans l’étude de M.C. Jenmaln et coll.⁽¹⁰⁾. Toutefois, l’utilisation en routine du dosage des IgG anti-ovalbumine ne permet pas de différencier les allergiques des enfants tolérant l’œuf ayant ou non des IgE spécifiques détectables contre l’ovalbumine⁽¹¹⁾.
Au total, la détection d’IgG vis-à-vis des aliments couramment consommés est normale. La synthèse de ces IgG anti-aliments est un phénomène physiologique, retrouvé à tout âge. Le passage (passif ou actif) de fragments plus ou moins grands de protéines alimentaires est
physiologique et contribue à l’acquisition et vraisemblablement aussi au maintien d’une tolérance à faible dose à ces aliments par le biais des IgG4. La détection des IgG vis-à-vis de certains aliments peut aussi résulter d’une réaction croisée liée à des IgG anti-allergènes respiratoires (physiologiques) ou d’une reconnaissance par des IgG dirigées contre des épitopes glucidiques (CCD). En cas de réelle maladie inflammatoire de l’intestin, de maladie cœliaque ou toute autre situation pathologique (infection intestinale, allergie alimentaire à manifestation digestive, etc.), la quantité d’IgG anti-aliments détectées peut être très élevée, témoignant d’une altération de la barrière intestinale.

Risques des régimes d’éviction sur la base des dosages d’IgG anti-aliments

Outre les carences alimentaires, ces régimes excluant parfois plusieurs dizaines d’aliments peuvent entraîner des troubles de développement chez l’enfant, comme ce fut le cas aux États-Unis de cet enfant arrivé aux urgences dans un état de Kwashiorkor⁽¹²⁾. L’exclusion prolongée des aliments peut aussi provoquer des néophobies alimentaires. Dans certains cas, le diagnostic d’une autre affection peut être retardé, comme par exemple une allergie alimentaire vraie, avec un risque d’accident anaphylactique lors d’une réintroduction de l’aliment. Enfin, ces régimes sont source de dépenses non justifiées pour l’achat d’aliments de substitution et de compléments alimentaires.

Position des sociétés savantes et des autorités ordinales

Dès 2005, la Société suisse d’immunologie et d’allergologie avait déclaré ces tests inutiles et insuffisamment éprouvés⁽¹³⁾. En 2008, l’Académie européenne d’allergologie et d’immunologie clinique a confirmé que ces tests ne sont pas recommandés pour le diagnostic d’intolérance alimentaire⁽¹⁴⁾. Cette position a été approuvée par l’Académie américaine d’allergologie en 2010⁽¹⁵⁾. En 2015, un article mettant en garde contre l’utilisation inappropriée du dosage des IgG anti-aliments pour établir des régimes d’éviction destinés à « soigner » diverses pathologies, rappelle qu’en France un médecin biologiste a été condamné à un mois d’interdiction d’exercice pour publicité mensongère⁽¹⁶⁾.
Ce médecin biologiste avait diffusé et vanté auprès des médecins prescripteurs une technique insuffisamment éprouvée, ce qui est contraire au Code de déontologie médicale. La chambre disciplinaire nationale de l’Ordre des médecins a reconnu que « le dosage d’IgG anti-aliments est scientifiquement non fondé, médicalement sans intérêt et potentiellement dangereux ».

Mécanismes de l’urticaire médicamenteuse

Jusqu’à il y a une quinzaine d’années, l’apparition d’une urticaire aiguë (figure 1) et plus généralement d’une éruption au cours d’un traitement médicamenteux était invariablement qualifiée d’allergique et justifiait un interdit définitif. Depuis, une meilleure maîtrise des tests aux médicaments a permis de constater que l’urticaire médicamenteuse allergique par pontage des IgE sur les mastocytes/basophiles n’était pas la règle mais l’exception, notamment lorsque plaques et/ou angio-œdème ne sont pas associés à des signes extracutanés⁽¹⁾. Dans plus de 90 % des cas, il s’agit en fait de réactions d’hypersensibilité « immédiate» non allergiques (HSNA) par stimulation non spécifique des mastocytes qui ne durent le plus souvent que quelques jours. Il n’est pas rare cependant qu’un médicament initie ou surtout exacerbe une UC. Un récepteur aux opiacés et à la codéine est connu depuis longtemps. Des études récentes ont montré que MRGPRX2, récepteur mastocytaire, jouerait un rôle central dans l’urticaire par HSNA par sa liaison à de nombreux peptides et médicaments de faible poids moléculaire dont les quinolones et les curares⁽²⁾.

Figure 1. Urticaire aiguë figurée de l’enfant.

Médicaments à risque d’urticaire

Les antibiotiques, notamment les bêtalactamines, les produits de contraste iodés, les antalgiques, surtout morphiniques, et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont les plus fréquemment impliqués dans la survenue d’urticaires médicamenteuses par HSNA. Ainsi, l’hypersensibilité non allergique aux AINS affecte 0,6 à 2,5 % de la population générale, et jusqu’à 40 % des patients atteints de polypose nasale⁽³⁾, contrastant avec le caractère exceptionnel de l’hypersensibilité allergique immédiate. Le délai d’apparition de l’urticaire avec ces AINS est inférieur à 1 h dans 80 % des cas⁽⁴⁾, ce qui est inhabituel dans l’HSNA.

Plusieurs familles sont concernées dans près de 90 % des cas, la prépondérance des dérivés propioniques (dont l’ibuprofène) et de l’aspirine ne reflétant probablement que leur fréquente utilisation. De 21 à 30 % des urticariens chroniques ont une HSNA aux AINS, mais une large proportion de ces patients les tolère à nouveau lorsque l’UC est en rémission⁽⁴⁾. Il faut toujours garder à l’esprit que chaque médicament, même le plus anodin, peut « irriter » le mastocyte et être responsable ou co-responsable d’une poussée d’urticaire. Ceci peut être aussi exceptionnellement observé avec les anti-H1 et les corticoïdes (urticaires paradoxales), voire des topiques (antiacnéiques, décontractants musculaires, etc.).

Situations à risque

Hormis pour les classes les plus à risque d’HSNA ou en cas de forte posologie, il est rare que la prise d’un médicament suffise à déclencher à elle seule une poussée d’urticaire. L’initiation simultanée de plusieurs traitements multiplie, en revanche, le risque d’une telle poussée (effet cocktail). Ce risque est maximal en cas d’association d’antibiotiques et d’AINS, prescription hélas fréquente. D’autres facteurs sont à prendre en considération : asthénie, états infectieux, notamment viraux, chaleur, fièvre élevée, situations de stress psychologique, traumatismes, sevrage en corticoïdes et bien sûr mastocytose. La petite enfance avec son cortège d’infections virales est une période à risque d’HSNA, du fait d’un rapport poids/posologie défavorable.

De nombreux enfants sont ainsi déclarés à tort « allergiques » aux bêtalactamines et s’en trouvent pénalisés par la suite. La chirurgie, y compris dentaire, est une situation délicate du fait de l’administration concomitante en période de stress de multiples traitements anesthésiques, antalgiques et antibiotiques. Des UC peuvent enfin voir le jour par effet rebond à la phase de sevrage d’une corticothérapie générale prescrite, à tort de notre point de vue⁽⁵⁾, pour soulager des urticaires aiguës ou plus rarement des douleurs aiguës (angines, sinusites, lumbagos).

Prévention de l’urticaire Iatrogène

Pour prévenir ou limiter les réactions d’urticaire par HSNA, il convient d’abord d’identifier les patients à risque. Ceci est aisé lorsqu’un patient se prévaut de multiples urticaires médicamenteuses (et affirme « être allergique à tout »). Exceptionnellement, à l’inverse, l’HSNA est limitée à une classe thérapeutique. La notion d’une double intolérance aspirinepénicilline est, dans notre expérience, un bon marqueur de risque ainsi qu’une UC active. La seconde mesure fait appel au bon sens : un médicament ne doit être pris qu’à bon escient, ce qui ne va pas toujours de soi. Les traitements prescrits par facilité, tels AINS ou corticoïdes dans les états infectieux, les médicaments de confort sont à éviter chez l’urticarien. Une monothérapie doit être la règle et non l’exception. Lorsque plusieurs traitements s’imposent, les posologies doivent être plutôt basses, les prises fractionnées, l’introduction échelonnée.

Les produits de contraste iodés, de préférence non ioniques, et les traitements parentéraux sont à administrer doucement. En cas d’indication importante d’AINS, les anti-Cox2 sont à privilégier car ils induisent une production moindre de leucotriènes que les anti-Cox1, mais leur meilleure tolérance ne se vérifie qu’en l’absence d’HSNA au paracétamol⁽³⁾. S’il y a une situation à risque, un anti-H1 de 2^e génération à titre préventif sera débuté 2 ou 3 jours avant et prolongé de même. Les anti-H1 de première génération, telle l’hydroxyzine, ne sont utiles qu’immédiatement avant un geste à risque. Les antileucotriènes (montelukast) peuvent être utilisés pour prévenir les urticaires aux AINS (plus rarement à d’autres médicaments).

À l’inverse, aucun geste ou traitement n’est contre-indiqué a priori chez l’urticarien chronique, mais une poussée incite bien sûr à les différer. Il est important d’expliquer au patient que les urticaires par HSNA ne présentent pas de risque vital même en cas d’angio-œdème et que le degré d’hypersensibilité varie au cours de la vie. Un asthme actif ou un syndrome de Fernand Widal associés à l’urticaire requièrent cependant une particulière vigilance, car l’hyperréactivité bronchique peut être asphyxiante.

Que faire si un médicament a déjà induit une poussée ?

Lorsqu’un médicament important ayant déjà induit une poussée d’urticaire mérite d’être repris, il faut affiner l’interrogatoire (encadré) qui permet le plus souvent à lui seul de distinguer HSNA et allergie médicamenteuse. En cas d’éléments discordants ou d’interrogatoire peu informatif, des tests (pricks, figure 2, et IDR) deviennent nécessaires, d’autant plus qu’il s’agit de bêtalactamines.

Ils doivent être réalisés dans une unité hospitalière spécialisée et suivis d’une réintroduction du médicament s’ils sont négatifs. En cas d’allergie démontrée, l’étude de réactions croisées permet souvent de proposer des alternatives. La décision de réaliser ou non des tests doit tenir compte aussi d’un patient réticent ou à l’inverse d’une situation d’urgence.

Figure 2. Prick positif à l’amoxicilline (témoin positif : histamine).

Et en cas d’angio-œdème ?

La survenue d’un angio-œdème sous médicament est, contrairement à une idée répandue, tout à fait compatible avec une HSNA. Devant un angio-œdème isolé, sans plaques associées, se pose cependant la question de son origine bradykinique. La résistance aux anti-H1et/ou aux corticoïdes et la prise d’un médicament à risque d’angiooedème bradykinique (IEC, sartan, gliptine, inibiteur de m-TOR, estrogène ou anti-androgène) sont en faveur de la première hypothèse et incitent à son arrêt définitif du fait de la gravité potentielle. À l’inverse, un angio-œdème même isolé répondant bien aux anti-H1 donc présumé histaminique, sans critère en faveur d’une hypersensibilité allergique (encadré ci-dessous), autorise la poursuite ou reprise du traitement quel qu’il soit. Il existe cependant de rares formes mixtes bradykinique et histaminique d’angio-oedème pour lesquelles la conduite à tenir reste à définir⁽⁶⁾.

Traitements de l’urticaire chronique : précautions d’emploi

Antihistaminiques H1

Les anti-H1 de 2^e génération doivent être privilégiés à tout âge. Ils n’ont pas d’AMM pour le nourrisson (desloratadine après un an, loratadine, cétirizine et lévocétirizine après 2 ans, autres molécules après 12 ans). Les anti-H1 de 1^re génération sont déconseillés chez le jeune enfant (somnolence) et surtout chez la personne âgée⁽⁷⁾ où les effets anticholinergiques et alphabloqueurs induisent de multiples effets adverses y compris cardiovasculaires et psychiatriques. En France, le Centre de références des affections tératogènes considère comme utilisables à posologie AMM, quel que soit le terme de la grossesse et en cours d’allaitement, cétirizine, lévocétirizine, loratadine, desloratadine, fexofénadine, (azélastine seulement en cours d’allaitement). Des ajustements posologiques sont parfois nécessaires pour certains anti-H1 (tableau ci-dessous), tandis que des antécédents de troubles du rythme cardiaques et notamment de QT long inciteront à éviter, outre les anti-H1 de 1^re génération, ébastine, rupatadine, et mizolastine.

Autres traitements de l’urticaire chronique

L’omaluzimab a une AMM européenne dans le traitement de l’UC « spontanée » depuis février 2014 en cas d’effet insuffisant des anti-H1. Il est contre-indiqué avant 12 ans, chez la femme enceinte ou allaitante. Une helminthiase doit au préalable être recherchée au sein ou au retour d’une zone d’endémie. Des antécédents de syndrome de Churg et Strauss incitent à la prudence. De nombreux autres traitements sont encore utilisés hors AMM dans cette affection : parmi eux, le montelukast a pour principales contre-indications l’enfant de moins de 15 ans et l’allaitement, la ciclosporine, l’hypertension artérielle et l’insuffisance rénale, le méthotrexate, les insuffisances hépatique et rénale sévères, une cytopénie préexistante, la grossesse et l’allaitement.