Emphysème – RVP – Exercice – Oxygène – Cinétique

La réduction de volume pulmonaire bronchoscopique efficace accélère la cinétique de la prise d’oxygène à l’exercice dans l’emphysème.

FAISAL A. et al. Chest2016,149/2,35-446

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleID=2363029

Pour rechercher si la réduction de volume pulmonaire par voie bronchoscopique efficace (RVPBe), définie par une réduction du VR > 350mL pourrait améliorer les réponses cardiovasculaires à l’exercice et accélérer la cinétique de prise d’oxygène, 31 patients (VEMS: 36% ± 9%vr – VR: 219%±57%vr) ont eu un test d’exercice à 70% de la Pmax jusqu’à la limite de la tolérance avant et après traitement par bronchoscopie (n= 24 patients) ou traitement bronchoscopique simulé (n= 7 patients).

Le VR après RVPBe (-1.1±0.5L) a amélioré la capacité de diffusion pulmonaire de 12%±13% et augmenté la tolérance à l’exercice de 181±214s. La cinétique de prise de l’oxygène a été accélérée dans le groupe RVPBe mais est restée inchangée dans le groupe témoins (variation du temps de réponse: -20% ± 29% vs 1% ± 25%). L’accélération de la cinétique de l’oxygène a été associée à des réductions de la fréquence cardiaque et de la réponse à mi-temps du pouls d’oxygène respectivement de 8% (84 ± 14 à 76 ± 15s) et 20% (49 ± 16 à 34 ± 16 s). Il y a eu également des augmentations de la fréquence cardiaque et de l’amplitude du pouls d’oxygène au cours de la phase cardiodynamique post RVPBe. La vitesse de la cinétique de prise d’oxygène dans le groupe RVPBe était significativement corrélée aux réductions du VR (r= 0.66), à l‘amélioration du volume de réserve inspiratoire (VRIÂ: r= 0.56) et à la tolérance à l’exercice (r=0.63).

Il est conclu que la déflation pulmonaire induite par une RVPBe accélère la cinétique de prise d’oxygène chez les patients souffrant d’emphysème. Cet effet bénéfique semble être lié de façon mécanique à une augmentation de la réponse cardiovasculaire à l’exercice ce qui peut contribuer à améliorer la capacité fonctionnelle pulmonaire.

(Commentaire:

C. Krespine

Tuberculose résistante : seulement 2% des patients ont accès aux nouveaux médicaments

La bédaquiline et le délamanide représentent un nouvel espoir pour le traitement de la tuberculose résistante. MSF appelle les producteurs à les rendre accessibles et abordables pour les patients qui en ont le plus besoin.

Près de trois ans après leur arrivée sur le marché, les deux premiers médicaments antituberculeux développés depuis 50 ans n’ont été administrés qu’à 2% des patients atteints de tuberculose multi-résistante (TB-MDR) dans le monde. MSF appelle les laboratoires Johnson & Johnson et Otsuka, qui produisent respectivement la bédaquiline et le délamanide, à accélérer la mise à disposition de ces médicaments, par l’enregistrement dans les pays les plus touchés par la TB-MDR et une politique de prix accessible aux pays en développement.

Selon les dernières estimations de l’OMS, seul un quart des quelque 500.000 personnes atteintes de DR-TB ont été mise sous traitement en 2014. Seule la moitié de ces patients a pu être guérie. Pour les patients atteints de formes ultrarésistantes de la maladie (TB-XDR), ce pourcentage est de 25%.

L’utilisation de la bédaquiline en complément de traitements existants a montré des résultats encourageants dans des projets menés par MSF ou par d’autres acteurs en Arménie, en France, en Russie (Tchétchénie) et en Afrique du Sud. Après six mois de traitement, le bacille de la TB n’était plus présent dans le crachat – après mise en culture – de 84%, 97%, 75% et 77% des patients, respectivement.

L’accès à la bédaquiline et au délamanide est aujourd’hui extrêmement restreint. En novembre 2015, moins de 3000 personnes dans le monde avaient eu accès à la bédaquiline, et seulement une centaine au délamanide, dans le cadre d’un usage dit compassionnel. Ce chiffre est à comparer aux quelque 150.000 personnes qu’on estime être atteintes de TB-MDR ou XDR dans le monde, et pour lesquelles l’Organisation Mondiale de la Santé préconise un traitement par ces nouveaux médicaments.

Un premier obstacle à l’utilisation des deux nouvelles molécules est l’absence d’enregistrement dans les pays: seulement sept pays parmi les 27 les plus touchés par la TB-MDR ont enregistré la bédaquiline, tandis que le délamanide n’est enregistré que dans quatre pays (le Japon, l’Allemagne, le Royaume-Uni et la Corée du Sud), aucun desquels ne présente des taux importants de TB-MDR.

Johnson & Johnson et Otsuka ont mis en place des systèmes de donation, mais ces dispositifs présentent d’importantes limites: le nombre de traitement offerts est en deçà des besoins, et certains pays en sont exclus. Par exemple, l’Afrique du Sud ne peut pas bénéficier des donations de bédaquiline, tandis que le nombre de pays d’Asie centrale pouvant en bénéficier est limité. Les délais de mise à disposition de ces donations sont également longs: en Géorgie, dix mois se sont écoulés entre l’annonce des donations et la réception des médicaments.

De son côté, Otsuka a annoncé en avril dernier qu’il fournirait gratuitement le délamanide à 20% des patients TB-MDR d’ici 2020, sans davantage de précisions.

Enfin, le prix des deux nouveaux médicaments dans les pays qui ne bénéficient pas des donations est très élevé. Pour six mois de traitement, la bédaquiline coûte entre 900 et 30.000 dollars, selon les revenus des pays, tandis que le délamanide coûte 33.600 dollars au Japon. Ces médicaments sont utilisés en complément de traitements existants, qui coûtent déjà entre 1.800 et 5.000 dollars par patient. Or une étude récente menée par l’université de Liverpool a montré que les traitements contenant de la bédaquiline ou du délamanide pourraient être commercialisés à un prix inférieur à 500 dollars par patient.

« Nous avons de plus en plus d’éléments permettant d’apprécier le potentiel de ces deux nouveaux médicaments dans le traitement de la TB-MDR. Pour améliorer les chances de survie des patients, il faut que les médecins puissent prescrire le traitement le mieux adapté à chacun d’entre eux. Pour cela, il faut qu’ils aient accès à tous les médicaments – nouveaux et existants, explique le Dr. Grania Bridgen, spécialiste de la tuberculose à la Campagne d’Accès aux Médicaments Essentiels de MSF. Johnson & Johnson et Otsuka doivent s’engager à rendre leurs médicaments accessibles et abordables dans tous les pays qui en ont besoin. Le coût total d’un traitement ne devrait pas dépasser les 500 dollars par patients, nouveaux médicaments inclus. »

La bédaquiline et le délamanide, les deux nouveaux médicaments antituberculeux, n’ont pas encore complété leur processus de développement clinique. Ils ont reçu des autorisations de mise sur le marché sur la base d’essais cliniques dits de phase IIb, et conditionnées à la tenue d’essais de phase III. Dans le cas du délamanide, un essai de ce type a commencé, et les résultats devraient être connus en 2017. L’essai de phase III de la bédaquiline, l’extension d’un essai déjà en cours sur des traitements moins longs, doit encore commencer.

L’usage compassionnel permet l’accès à un médicament dont le processus de développement clinique et règlementaire n’est pas terminé, pour les patients chez qui toutes les options thérapeutiques ont été épuisées. Il n’est possible que dans les pays disposant d’un cadre juridique adéquat ; cependant, l’accès compassionnel demeure soumis à l’acceptation de la part des laboratoires pharmaceutiques. Jannsen (Johnson & Johnson) autorise l’usage compassionnel de la bédaquiline depuis 2011, mais est aujourd’hui en train de l’arrêter progressivement. Otsuka fournit un accès en usage compassionnel au délamanide depuis 2014.

Médecins Sans Frontières a ouvert son premier projet de prise en charge de la tuberculose résistante en 1999, et représente aujourd’hui l’un des principaux fournisseurs privés de soins pour la TB-MDR au monde. En 2014, MSF a fourni un traitement contre la TB à 21.500 patients, dont 1.800 atteints de TB-MRD, dans plus de 20 pays.

La tuberculose est aujourd’hui la maladie infectieuse la plus mortelle au monde: 1,5 million de décès sont liés à la maladie chaque année. Environ 500.000 personnes sont atteintes d’une forme résistante de tuberculose.

Source : Médecins sans frontière – 03/12/2015

Broncho-alvéoscopie ou microscopie confocale du tissu alvéolaire pulmonaire et des bronches

Appliquée à la sphère respiratoire, la microscopie confocale en fluorescence utilise des fibres optiques qui sont non seulement capables de visualiser la microscopie de la bronche proximale, mais peuvent également atteindre les voies aériennes les plus distales, c’est-à-dire les canaux alvéolaires et les sacs alvéolaires. À terme, elle devrait remplacer la biopsie pulmonaire chirurgicale.

Un peu de technique

La microscopie confocale fibrée en fluorescence est développée par la société française Mauna Kea Technologies (Paris). Son principe repose sur celui de la microscopie confocale qui permet d’obtenir une imagerie microscopique dans un plan perpendiculaire à celui de l’optique, et à différents niveaux de profondeur. Le procédé utilise à la place de l’objectif du microscope un trousseau de fibres optiques compactées les unes contre les autres, à l’intérieur d’une mini sonde dont le diamètre externe peut descendre jusqu’à un millimètre. Chacune de ces microfibres est parcourue à un instant donné par le faisceau laser selon un mode de balayage très rapide ; l’ensemble des fibres est parcouru entre 9 et 12 fois/seconde. Ce faisceau laser va illuminer le tissu et les fibres vont, dans le même temps, recueillir la fluorescence émise par celui-ci en quelques nanosecondes. Cette technologie permet ainsi d’obtenir une imagerie de contact, en temps réel, in vivo. Un élément important de la compréhension du système est que celui-ci ne peut analyser que les structures ayant des propriétés de fluorescence. On peut ainsi obtenir deux types d’images : soit une image en autofluorescence reposant sur les structures qui réagissent spontanément à un éclairage donné (par exemple, les fibres d’élastine éclairées par un laser bleu à 488 nm), soit l’image d’un fluorophore exogène appliqué en topique (le bleu de méthylène) ou injecté par voie intraveineuse (la fluorescéine).

Quelle est l’utilité de la microscopie confocale en pathologie respiratoire

L’exploration de la bronche proximale : vers une biopsie optique in-vivo

Dans une première application, un tel système permet de réaliser l’imagerie microscopique in vivo d’un épithélium bronchique sur la bronche proximale. La sonde est dans ce cas posée sous contrôle de la vue, sur un site d’apparence pathologique en examen macroscopique, éventuellement ciblé par une endoscopie en autofluorescence. Après éclairage à 488 nm, l’imagerie en autofluorescence microscopique confocale de la bronche est essentiellement celle de la membrane basale sous-épithéliale. Celle-ci est bien visible jusqu’au niveau des bronches segmentaires les plus distales sous forme d’un fin réseau interrompu par les orifices des glandes bronchiques (figure 1).Ce réseau fibré de la membrane basale, qui est fait essentiellement d’élastine, voit sa structure altérée au contact de lésions prénéoplasiques. Cependant, l’imagerie de la couche épithéliale proprement dite n’est pas visible en autofluorescence du fait de l’absence de fluorophore suffisamment puissant dans les cellules épithéliales. On a alors recours à l’application locale en topique du bleu de méthylène et à l’utilisation d’une longueur d’onde d’excitation différente (dans le rouge, à 660 nm). Cette technique permet la visualisation de la couche épithéliale et ses altérations au cours des maladies néoplasiques. Ce domaine fait l’objet d’une recherche très active qui pourrait permettre, à terme, de différencier un épithélium sain d’un épithélium pathologique et d’en déterminer les limites au plan microscopique (figure 2). Cet examen microscopique de la bronche proximale est parfois appelé aussi « biopsie optique » quoique l’aspect microscopique visualisable soit bien différent de l’examen anatomopathologique traditionnel, ne serait-ce que parce que l’épithélium est vu du dessus et non pas en coupes perpendiculaires à l’épithélium comme en ont l’habitude les anatomopathologistes.

  Figure 1. Aspect d’une bronche saine.
Figure 2. Cancer sur bronche : couche épithéliale altérée.

L’exploration des espaces aériens distaux : un endoscope pour alvéoles

La deuxième application de la microscopie confocale fibrée pour l’exploration des pathologies respiratoires tire partie de la très petite taille de la fibre utilisée (1 millimètre de diamètre), qui peut alors être poussée audelà de la vision endoscopique traditionnelle jusque dans les territoires alvéolaires distaux. Cette technique permet d’explorer alors les alvéoles pulmonaires in vivo, telles qu’elles n’avaient jamais été jusqu’à présent visualisées chez l’homme. Ici aussi, l’imagerie principale est faite des fibres d’élastine dont l’organisation tridimensionnelle dessine un échafaudage qui soustend l’organisation des canaux alvéolaires et des bouches alvéolaires et entoure les microvaisseaux extracapillaires (artérioles et veinules) du poumon profond (figure 3). Chez le fumeur, l’imagerie est plus particulière du fait du dépôt, dans les espaces aériens distaux, des goudrons de la fumée de tabac qui sont eux-mêmes très fluorescents lorsque éclairés en lumière bleue. Le goudron de tabac se répand alors sur les parois alvéolaires et à l’intérieur des macrophages alvéolaires, permettant d’obtenir une image très spécifique chez le fumeur et d’étudier ainsi l’intensité de l’alvéolite macrophagique (figure 4). L’utilisation de la microscopie confocale fibrée en fluorescence pour l’exploration des territoires alvéolaires in vivo a pris le nom de broncho-alvéoscopie ou alvéoscopie. La technique est parfaitement indolore et peu invasive. Ainsi, sur plus de 150 patients explorés au CHU de Rouen, aucun effet secondaire ou événement indésirable n’est survenu. La broncho-alvéoscopie permet d’obtenir une imagerie reproductible et mesurable des bouches alvéolaires, des microvaisseaux ainsi que des macrophages alvéolaires chez le fumeur. Là encore, une recherche active est menée de façon à identifier les altérations du réseau élastique qui pourraient être spécifiques d’une pathologie donnée, avec pour objectifs d’éviter un certain nombre de biopsies pulmonaires chirurgicales et de permettre, à l’avenir, de suivre les pathologies dans le temps de façon non invasive.

  Figure 3. Alvéole pulmonaire saine.
Figure 4. Alvéole pulmonaire chez un fumeur.

Conclusion

La microscopie confocale fibrée en fluorescence est une technique innovante dont les pneumologues espèrent beaucoup à l’avenir, non seulement pour l’exploration des bronches proximales dans le domaine de la cancérologie, mais également pour l’exploration peu invasive des territoires alvéolaires pulmonaires. Cette technique s’appliquera alors singulièrement aux pathologies infiltrantes diffuses du poumon mais aussi aux nodules pulmonaires périphériques.

D’après L. THIBERVILLE, CHU de Rouen, Publié sur OPA Pratique


Quand les acariens et les moisissures colonisent le logement: quelle influence sur la qualité de vie

Les acariens et les moisissures ont une vraie relation symbiotique. Par leurs choix alimentaires, ils sélectionnent certaines espèces fongiques et les transportent. Les spores ingérées, par la libération de guanine et d’acides gras, favorisent leur accouplement. Les acariens de taille et de vitesse de déplacement variables sont en compétition. La température, l’humidité, la disponibilité alimentaire, les substances anti-acariens influencent les potentialités de chacune des espèces d’acariens de prendre le contrôle. Désormais, la qPCR (Polymerase Chain Reaction quantitative) permet d’établir la composition des poussières des logements en moisissures et en acariens. Ces bilans environnementaux pourraient constituer des connaissances nouvelles permettant de caractériser l’exposition réelle des allergiques.

Pourquoi mieux caractériser l’environnement des patients allergiques ?

Les déjections d’acariens et les moisissures sont les principaux allergènes impliqués dans les maladies allergiques respiratoires. Communément, seules une vingtaine d’acariens et une centaine de moisissures sont étudiées dans les maladies allergiques (asthme, rhinite, conjonctivite, etc.). Acariens et moisissures sont le plus souvent pris en compte de façon séparée et leurs interactions environnementales ou pathologiques sont également assez souvent ignorées. La variété des antigènes utilisables pour réaliser des tests cutanés se restreint dans la période récente.

La réduction de l’offre est pour partie la conséquence des critiques sur la qualité des extraits, les variations de lot, l’incertitude sur l’innocuité, l’inutilité de certains tests ou une vision exagérée du rôle des communautés antigéniques, qui pourraient suppléer à une batterie de tests réduite. Ce déficit n’est pas comblé par les recherches d’anticorps IgE circulants. Tout contribue donc à une simplification excessive des interactions naturelles, pourtant complexes, entre les espèces fongiques, les acariens et l’homme.

La quantification dans l’environnement des acariens par les tests colorimétriques est trop sensible et peu spécifique. La mesure de la présence des moisissures par culture de l’air, des poussières et des surfaces ne reflète que partiellement l’exposition, se limitant aux seuls micro-organismes viables. Le dosage des antigènes reste limité à quelques espèces et pose des problèmes de reproductibilité. Une meilleure connaissance de l’environnement des patients allergiques permettrait de mieux cerner les concentrations en acariens et moisissures auxquelles les patients allergiques sont réellement exposés.

Quelles espèces colonisent les logements ?

Acariens et moisissures cohabitent dans les logements. Dermatophagoïdes pteronyssinus et Dermatophagoïdes farinae dans les climats tempérés, Blomia tropicalis dans les climats chauds et humides colonisent la literie et les tapis, tandis que Acarus siro, Lepidoglyphus destructor et Glycyphagus domesticus colonisent les réserves alimentaires (figure). La flore fongique des logements est constituée principalement des genres Penicillium, Cladosporium et Aspergillus. Cependant, celle des logements de patients allergiques n’est pas identique à celle des logements standard ou insalubres(1,2).

Les acariens se nourrissent de spores et peuvent les transporter sur leur corps. Des spores viables sont retrouvées dans leurs fèces. Compte tenu du nombre d’acariens (2 000/g de poussières de matelas), la consommation quotidienne de certaines espèces pourrait expliquer un déséquilibre de la flore fongique dans certains logements. Par ailleurs, on estime à plus de 50 spores (le plus souvent de 2 à 4 µm de diamètre) la capacité de transport d’un seul acarien (250 µm de long environ) pénétrant au sein d’une colonie d’Aspergillus ou de Penicillium. Ils contribuent ainsi à la propagation et, dans une moindre mesure, à l’élimination des moisissures.

L’utilisation de sprays contre les acariens permet de ralentir la colonisation des logements. En privant les acariens des apports hydriques, calorifiques ou nutritionnels par une housse anti-acariens et en supprimant les tapis et les tissus rembourrés, on retire les principales niches des acariens. Cette lutte est susceptible de modifier l’environnement intérieur des patients allergiques et pourrait avoir, par conséquence, une incidence sur la composition de la flore fongique intérieure.

Relation acariens/moisissures et colonisation d’un territoire

Les acariens, par leurs choix alimentaires, sélectionnent certaines espèces. Les moisissures peuvent être classées en moisissures « attractives » (Alternaria alternata, Cladosporium sphaerospermum, Wallemia sebi) et « répulsives » (Penicillium chrysogenum, Aspergillus versicolor, Stachybotrys chartarum), lorsqu’elles ne sont pas choisies par D. farinae(3). Face aux espèces « répulsives », plus de 90 % des acariens font le choix du jeûne. Il semblerait donc que D. farinae soit capable de se détourner de certaines espèces fongiques distantes de 45 mm (soit l’équivalent de près de 7 minutes du déplacement de D. farinae) et, inversement, de propager d’autres espèces dont il se nourrit.

Dans la compétition qui se développe au sein de l’habitat entre les moisissures, les bactéries et les insectes, les moisissures sont équipées d’un arsenal de substances qui leur permettent de se défendre. L’émission de COVm (Composés organiques volatils d’origine microbienne) et de mycotoxines par les moisissures joue probablement un rôle dans l’effet répulsif de certaines d’entres elles vis-à-vis des acariens.

Par ailleurs, Aspergillus prédigère les squames humaines et permet aux acariens d’utiliser les acides gras comme nutriments. Ces acides gras aux propriétés phéromonales sont susceptibles d’être détectés par les acariens. Pour Acarus siro, la consommation des moisissures libère de la guanine qui joue aussi un rôle de phéromones et favorise l’accouplement des acariens. De plus, les moisissures produisent des composés ammoniaqués qui attirent les acariens. Les levures et certains Penicillium fournissent également aux acariens des vitamines (B et D) nécessaires à leur développement.

 Migrations des acariens dans le logement et propagation des moisissures

L’influence des acariens sur la dispersion des spores dépend de l’espèce d’acariens, de la nature des moisissures et des composés qu’elles émettent. La balance « propagation des spores/ingestion comme aliment » est probablement en faveur de la propagation, qui est le résultat d’une véritable symbiose entre acariens et moisissures. Elle peut donc contribuer à une surabondance des populations de certains acariens autour des zones de développement favorables.

Ainsi, l’étude ICODE sur l’impact du compostage domestique sur l’environnement intérieur, a mesuré celui des déchets organiques destinés au compostage, stockés provisoirement dans un bio-seau, sur la qualité biologique de l’air et des surfaces des cuisines. Cette étude a permis de suivre la contamination en micro-organismes de 48 logements pratiquant ou non le compostage sur 12 mois et dans l’espace (0,5 à 3 mètres du bio-seau). Il a été possible de quantifier par qPCR les ADN spécifiques des acariens (Acarus siro et Dermatophagoïdes, cinq moisissureset les entérobactéries). La cinétique des concentrations des espèces a montré un accroissement de la population des acariens de stockage (Acarus siro) tout au long de l’année, mais exclusivement au niveau des surfaces dans le périmètre immédiat du bio-seau (0,5 m)(6).

Compétitions entre acariens et modifications de l’éxposition

La compétition intervient également entre les acariens. Ainsi, les Cheyletus sont des prédateurs des Dermatophagoïdes au sein des matelas. Plus généralement, les acariens présentent des tailles et des capacités de déplacement variables, et certaines espèces peuvent donc s’imposer au détriment d’autres. Les conditions de température jouent un grand rôle dans leur vitesse de déplacement et de réaction. Ainsi, une baisse de température affaiblira les capacités de défense des Dermatophagoïdes visà-vis d’Acarus siro.
D’autres facteurs comme le taux d’humidité, la disponibilité alimentaire, la présence de substance anti-acariens modifient les potentialités de chaque espèce à prendre le contrôle de l’environnement, notamment par l’augmentation ou l’affaissement de leur fécondité. La quantification des différentes populations d’acariens au sein des logements permet de savoir à quelles concentrations les patients sont réellement exposés.

Occupation de territoire à l’échelle des régions

L’étude récente EBRA (Environnement biologique et risque allergique) concernant les profils microbiologiques de 3 193 logements français de la cohorte Elfe (Étude longitudinale française depuis l’enfance) a montré que D. pteronysinus se retrouve à des concentrations plus élevées dans les régions de l’Ouest de la France que dans les régions de l’Est(6). Ces régions correspondent à 85 % à celles où il a été déterminé une plus grande prévalence d’enfants avec des sifflements pulmonaires, parmi 21 140 enfants de maternelle(7).
L’adaptation aux conditions climatiques et environnementales de certaines espèces d’acariens pose la question de leurs répartitions territoriales. On peut légitimement se poser la question des espèces susceptibles d’occuper les régions où D. pteronyssinus est moins présent.
La question des allergènes qu’ils transportent peut éclairer d’un jour nouveau les disparités des effets sur la santé au niveau français.

Conclusion

Désormais, il faudra définir les espèces et les concentrations auxquelles les patients sont réellement exposés. Au-delà des acariens, il est nécessaire de faire un bilan des micro-organismes colonisant les logements que ce soit des bactéries (actinomycètes, mycobactéries non tuberculeuses, entérobactéries) ou des moisissures. Il est désormais possible de déterminer un profil de contamination en utilisant un outil d’analyse commun : la qPCR(6). L’impact relatif au transport des spores et/ou à leur consommation par les acariens devra être évalué pour d’autres espèces d’acariens domestiques, notamment Acarus siro. La prise en compte du nombre de spores transportées et du volume consommé par les acariens permettra de modéliser la progression de la contamination en micro-organismes à l’échelle d’un logement.


Quand les acariens et les moisissures colonisent le logement : quelle influence sur la qualité de vi

Les acariens et les moisissures ont une vraie relation symbiotique. Par leurs choix alimentaires, ils sélectionnent certaines espèces fongiques et les transportent. Les spores ingérées, par la libération de guanine et d’acides gras, favorisent leur accouplement. Les acariens de taille et de vitesse de déplacement variables sont en compétition. La température, l’humidité, la disponibilité alimentaire, les substances anti-acariens influencent les potentialités de chacune des espèces d’acariens de prendre le contrôle. Désormais, la qPCR (Polymerase Chain Reaction quantitative) permet d’établir la composition des poussières des logements en moisissures et en acariens. Ces bilans environnementaux pourraient constituer des connaissances nouvelles permettant de caractériser l’exposition réelle des allergiques.

Pourquoi mieux caractériser l’environnement des patients allergiques ?

Les déjections d’acariens et les moisissures sont les principaux allergènes impliqués dans les maladies allergiques respiratoires. Communément, seules une vingtaine d’acariens et une centaine de moisissures sont étudiées dans les maladies allergiques (asthme, rhinite, conjonctivite, etc.). Acariens et moisissures sont le plus souvent pris en compte de façon séparée et leurs interactions environnementales ou pathologiques sont également assez souvent ignorées. La variété des antigènes utilisables pour réaliser des tests cutanés se restreint dans la période récente.

La réduction de l’offre est pour partie la conséquence des critiques sur la qualité des extraits, les variations de lot, l’incertitude sur l’innocuité, l’inutilité de certains tests ou une vision exagérée du rôle des communautés antigéniques, qui pourraient suppléer à une batterie de tests réduite. Ce déficit n’est pas comblé par les recherches d’anticorps IgE circulants. Tout contribue donc à une simplification excessive des interactions naturelles, pourtant complexes, entre les espèces fongiques, les acariens et l’homme.

La quantification dans l’environnement des acariens par les tests colorimétriques est trop sensible et peu spécifique. La mesure de la présence des moisissures par culture de l’air, des poussières et des surfaces ne reflète que partiellement l’exposition, se limitant aux seuls micro-organismes viables. Le dosage des antigènes reste limité à quelques espèces et pose des problèmes de reproductibilité. Une meilleure connaissance de l’environnement des patients allergiques permettrait de mieux cerner les concentrations en acariens et moisissures auxquelles les patients allergiques sont réellement exposés.

Quelles espèces colonisent les logements ?

Acariens et moisissures cohabitent dans les logements. Dermatophagoïdes pteronyssinus et Dermatophagoïdes farinae dans les climats tempérés, Blomia tropicalis dans les climats chauds et humides colonisent la literie et les tapis, tandis que Acarus siro, Lepidoglyphus destructor et Glycyphagus domesticus colonisent les réserves alimentaires (figure). La flore fongique des logements est constituée principalement des genres Penicillium, Cladosporium et Aspergillus. Cependant, celle des logements de patients allergiques n’est pas identique à celle des logements standard ou insalubres(1,2).

Les acariens se nourrissent de spores et peuvent les transporter sur leur corps. Des spores viables sont retrouvées dans leurs fèces. Compte tenu du nombre d’acariens (2 000/g de poussières de matelas), la consommation quotidienne de certaines espèces pourrait expliquer un déséquilibre de la flore fongique dans certains logements. Par ailleurs, on estime à plus de 50 spores (le plus souvent de 2 à 4 µm de diamètre) la capacité de transport d’un seul acarien (250 µm de long environ) pénétrant au sein d’une colonie d’Aspergillus ou de Penicillium. Ils contribuent ainsi à la propagation et, dans une moindre mesure, à l’élimination des moisissures.

L’utilisation de sprays contre les acariens permet de ralentir la colonisation des logements. En privant les acariens des apports hydriques, calorifiques ou nutritionnels par une housse anti-acariens et en supprimant les tapis et les tissus rembourrés, on retire les principales niches des acariens. Cette lutte est susceptible de modifier l’environnement intérieur des patients allergiques et pourrait avoir, par conséquence, une incidence sur la composition de la flore fongique intérieure.

Relation acariens/moisissures et colonisation d’un territoire

Les acariens, par leurs choix alimentaires, sélectionnent certaines espèces. Les moisissures peuvent être classées en moisissures « attractives » (Alternaria alternata, Cladosporium sphaerospermum, Wallemia sebi) et « répulsives » (Penicillium chrysogenum, Aspergillus versicolor, Stachybotrys chartarum), lorsqu’elles ne sont pas choisies par D. farinae(3). Face aux espèces « répulsives », plus de 90 % des acariens font le choix du jeûne. Il semblerait donc que D. farinae soit capable de se détourner de certaines espèces fongiques distantes de 45 mm (soit l’équivalent de près de 7 minutes du déplacement de D. farinae) et, inversement, de propager d’autres espèces dont il se nourrit.

Dans la compétition qui se développe au sein de l’habitat entre les moisissures, les bactéries et les insectes, les moisissures sont équipées d’un arsenal de substances qui leur permettent de se défendre. L’émission de COVm (Composés organiques volatils d’origine microbienne) et de mycotoxines par les moisissures joue probablement un rôle dans l’effet répulsif de certaines d’entres elles vis-à-vis des acariens.

Par ailleurs, Aspergillus prédigère les squames humaines et permet aux acariens d’utiliser les acides gras comme nutriments. Ces acides gras aux propriétés phéromonales sont susceptibles d’être détectés par les acariens. Pour Acarus siro, la consommation des moisissures libère de la guanine qui joue aussi un rôle de phéromones et favorise l’accouplement des acariens. De plus, les moisissures produisent des composés ammoniaqués qui attirent les acariens. Les levures et certains Penicillium fournissent également aux acariens des vitamines (B et D) nécessaires à leur développement.

 

Migrations des acariens dans le logement et propagation des moisissures

L’influence des acariens sur la dispersion des spores dépend de l’espèce d’acariens, de la nature des moisissures et des composés qu’elles émettent. La balance « propagation des spores/ingestion comme aliment » est probablement en faveur de la propagation, qui est le résultat d’une véritable symbiose entre acariens et moisissures. Elle peut donc contribuer à une surabondance des populations de certains acariens autour des zones de développement favorables.

Ainsi, l’étude ICODE sur l’impact du compostage domestique sur l’environnement intérieur, a mesuré celui des déchets organiques destinés au compostage, stockés provisoirement dans un bio-seau, sur la qualité biologique de l’air et des surfaces des cuisines. Cette étude a permis de suivre la contamination en micro-organismes de 48 logements pratiquant ou non le compostage sur 12 mois et dans l’espace (0,5 à 3 mètres du bio-seau). Il a été possible de quantifier par qPCR les ADN spécifiques des acariens (Acarus siro et Dermatophagoïdes, cinq moisissureset les entérobactéries). La cinétique des concentrations des espèces a montré un accroissement de la population des acariens de stockage (Acarus siro) tout au long de l’année, mais exclusivement au niveau des surfaces dans le périmètre immédiat du bio-seau (0,5 m)(6).

Compétitions entre acariens et modifications de l’éxposition

La compétition intervient également entre les acariens. Ainsi, les Cheyletus sont des prédateurs des Dermatophagoïdes au sein des matelas. Plus généralement, les acariens présentent des tailles et des capacités de déplacement variables, et certaines espèces peuvent donc s’imposer au détriment d’autres. Les conditions de température jouent un grand rôle dans leur vitesse de déplacement et de réaction. Ainsi, une baisse de température affaiblira les capacités de défense des Dermatophagoïdes visà-vis d’Acarus siro.
D’autres facteurs comme le taux d’humidité, la disponibilité alimentaire, la présence de substance anti-acariens modifient les potentialités de chaque espèce à prendre le contrôle de l’environnement, notamment par l’augmentation ou l’affaissement de leur fécondité. La quantification des différentes populations d’acariens au sein des logements permet de savoir à quelles concentrations les patients sont réellement exposés.

 

Occupation de territoire à l’échelle des régions

L’étude récente EBRA (Environnement biologique et risque allergique) concernant les profils microbiologiques de 3 193 logements français de la cohorte Elfe (Étude longitudinale française depuis l’enfance) a montré que D. pteronysinus se retrouve à des concentrations plus élevées dans les régions de l’Ouest de la France que dans les régions de l’Est(6). Ces régions correspondent à 85 % à celles où il a été déterminé une plus grande prévalence d’enfants avec des sifflements pulmonaires, parmi 21 140 enfants de maternelle(7).
L’adaptation aux conditions climatiques et environnementales de certaines espèces d’acariens pose la question de leurs répartitions territoriales. On peut légitimement se poser la question des espèces susceptibles d’occuper les régions où D. pteronyssinus est moins présent.
La question des allergènes qu’ils transportent peut éclairer d’un jour nouveau les disparités des effets sur la santé au niveau français.

Conclusion

Désormais, il faudra définir les espèces et les concentrations auxquelles les patients sont réellement exposés. Au-delà des acariens, il est nécessaire de faire un bilan des micro-organismes colonisant les logements que ce soit des bactéries (actinomycètes, mycobactéries non tuberculeuses, entérobactéries) ou des moisissures. Il est désormais possible de déterminer un profil de contamination en utilisant un outil d’analyse commun : la qPCR(6). L’impact relatif au transport des spores et/ou à leur consommation par les acariens devra être évalué pour d’autres espèces d’acariens domestiques, notamment Acarus siro. La prise en compte du nombre de spores transportées et du volume consommé par les acariens permettra de modéliser la progression de la contamination en micro-organismes à l’échelle d’un logement.


Avancées thérapeutiques dans la prise en charge de l’asthme sévère : un futur de plus en plus proche

L’asthme sévère est une pathologie difficile à prendre en charge. L’arsenal thérapeutique disponible, pour ces patients présentant un mauvais contrôle des symptômes d’asthme malgré un traitement inhalé à doses maximales et une prise en charge optimale, reste très limité. La mauvaise observance du traitement reste la cause la plus fréquente de mauvais contrôle des symptômes et doit être recherchée systématiquement

Les traitements en développement comprennent à la fois des innovations dans les classes thérapeutiques existantes mais également le développement de nouvelles classes thérapeutiques appartenant essentiellement aux domaines de biothérapies. Les nouveaux bronchodilatateurs d’action prolongée sont en cours d’évaluation. Les anticholinergiques d’action prolongée ont récemment démontré un bénéfice dans la prise en charge de l’asthme sévère et devraient rapidement pouvoir disposer d’une AMM dans cette indication. Les anticorps anti-IgE sont efficaces mais ciblent une population sélectionnée de patients asthmatiques sévères allergiques. De nouvelles biothérapies dirigées contre des cytokines (IL-5, IL-13, IL-4, IL-17), les macrolides notamment chez les patients asthmatiques présentant une inflammation bronchique où la neutrophilie est prédominante ou la thermoplastie bronchique, pourraient s’avérer efficaces chez ces patients. Certaines de ces thérapeutiques innovantes pourraient être accompagnées de biomarqueurs capables de prédire la réponse au traitement instauré. L’asthme sévère est une maladie hétérogène sur le plan clinique et inflammatoire. Ces nombreux développements thérapeutiques pourraient s’adresser, non pas à tous les patients, mais être spécifiquement prescrits dans le cadre d’une prise en charge personnalisée à condition de mieux connaître et reconnaître les différents phénotypes cliniques et immunologiques.

Asthme sévère et observance

L’asthme sévère est défini par la persistance des symptômes d’asthme malgré un traitement inhalé maximal (www.ginasthma.org) et une prise en charge optimale(1). La grande majorité des patients asthmatiques présentent un asthme dont les symptômes sont parfaitement contrôlés grâce à un traitement de fond quotidien, dont la pierre angulaire reste la corticothérapie inhalée (CSI pour corticostéroïdes inhalés) à faibles doses en monothérapie ou en association avec un bêta2-mimétique de longue durée d’action (LABA : Long Acting bêta­2-Agonist) (niveau II ou III du GINA) (figure).

Pourtant, malgré l’existence de ces traitements efficaces, plus de la moitié des patients asthmatiques sont insuffisamment contrôlés en grande partie en raison d’une mauvaise observance thérapeutique(2,3). Dans certaines séries, plus de 80 % des cas d’asthme difficile sont liés à une mauvaise observance du traitement de fond(4).

Cette mauvaise observance thérapeutique est également présente chez les patients asthmatiques les plus sévères. Les dosages plasmatiques réguliers de prednisone montrent que seulement la moitié des patients asthmatiques corticodépendants prennent correctement leur traitement de fond. Le suivi des patients après une hospitalisation en réanimation pour une exacerbation d’asthme confirme l’existence d’une mauvaise observance du traitement par stéroïdes inhalés et oraux(5). Le relais IV ou IM de la corticothérapie systémique permet de mettre en évidence cette mauvaise observance s’il permet d’obtenir le contrôle de l’inflammation bronchique et/ou des symptômes chez des patients suivis et traités par des CSI à fortes doses ou une corticothérapie orale (CSO pour corticostéroïdes oraux) quotidienne(6).

La mauvaise observance du traitement reste donc le premier facteur de mauvais contrôle des symptômes d’asthme et la première étape à évaluer avant toute décision thérapeutique, quelle que soit la sévérité de l’asthme.

Les raisons de cette mauvaise observance, particulièrement dans l’asthme sévère, sont mal identifiées. L’absence de contrôle des symptômes malgré un traitement anti-inflammatoire puissant, et parfois des CSO quotidiens, semble être des éléments importants. Les facteurs qui concourent à cette mauvaise observance et les stratégies pour dépasser ce problème essentiel doivent être évalués, si possible dans le cadre de l’éducation thérapeutique. Mais le plus souvent, ces patients justifient également d’un traitement anti-inflammatoire plus puissant.

Cet article revient sur les traitements en cours de développement ou d’évaluation dans l’indication spécifique de l’asthme sévère, soit seulement 5 à 10 % des patients asthmatiques(7). Mais ce petit pourcentage des 3,5 millions d’asthmatiques en France représente plus de la moitié du coût de l’asthme en termes de santé publique.

La stratégie smart

Plusieurs études ont démontré l’efficacité de la stratégie SMART (Single inhaler Maintenance and Reliever Therapy) dans la prise en charge de l’asthme. Cette stratégie consiste à utiliser l’association d’un CSI et du formotérol en traitement de fond matin et soir et en traitement d’urgence pour les symptômes(8-11). L’objectif est de répondre à la fois aux symptômes mais également à l’augmentation de l’inflammation bronchique et de prévenir ainsi la survenue d’une exacerbation. Cette stratégie permet de réduire significativement le nombre d’exacerbations et d’améliorer globalement le contrôle des symptômes. Mais les patients inclus ont recours en moyenne une fois par jour au traitement de secours traduisant la persistance d’un critère de contrôle partiel selon les recommandations du GINA. La SMART repose sur l’utilisation du formotérol associé à des CSI ; elle n’est pas démontrée avec les autres LABA comme le salmétérol, le vilantérol ou l’indacatérol. Elle est efficace chez les patients asthmatiques modérés à sévères, mais aucune étude n’a clairement validée cette stratégie dans l’indication « asthme sévère ». Cette stratégie n’est donc pas recommandée dans le cadre de la prise en charge des patients asthmatiques sévères(1).

Les corticoïdes inhalés et oraux

De nombreuses molécules de corticoïdes sont disponibles dans des dispositifs d’inhalation variés en poudre, en spray ou en particules extrafines. Elles ont globalement toutes la même efficacité clinique; par contre les propriétés pharmacologiques sont différentes et de ce fait l’exposition systémique également. Les patients asthmatiques sévères justifient d’une forte dose quotidienne de CSI (niveau IV du GINA) avec un effet systémique potentiel. Il est préférable d’utiliser les CSI qui ont le moins de passage systémique. Actuellement, les données pharmacologiques indiquent que le ciclésonide dispose d’un passage systémique moins important que les autres CSI, cependant aucune donnée concernant l’efficacité de cette molécule dans le cadre de l’asthme sévère n’est actuellement disponible.

En ce qui concerne la corticothérapie orale quotidienne, il n’y a pas d’éléments qui permettent de recommander une molécule. Toutes les molécules présentent un bénéfice clinique important, mais également des risques majeurs d’effets secondaires sur le long terme (amincissement et fragilité cutanée, risque cardiovasculaire avec HTA et complications de l’HTA, ostéopénie et ostéoporose, atteinte ophtalmologique, etc.).

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Figure : Recommandations du GINA : approche par paliers du traitement de l’asthme.

Les bronchodilatateurs de courte et de longue durée d’action

Les LABA sont le traitement additionnel aux CSI de choix selon les recommandations du GINA. Ils sont toujours prescrits en associations aux CSI et jamais en monothérapie(12,13). Plusieurs bronchodilatateurs administrés une seule fois par jour sont actuellement en cours de développement (indacatérol, vilantérol, carmotérol, oladétérol) dans l’indication asthme, toujours en association avec un CSI(14).

Les bronchodilatateurs muscariniques ou atropiniques de longue durée d’action (LAMA : Long Acting Muscarinic Antagonist) associés aux CSI semblent moins efficaces que l’association CSI-LABA dans la prise en charge de l’asthme. Cependant, plusieurs études ont montré qu’il existe chez environ 30 % des patients asthmatiques sévères un effet bronchodilatateur additionnel aux LABA du tiotropium. L’association du tiotropium à des CSI à fortes doses en traitement de fond a permis d’améliorer le contrôle des symptômes et de limiter significativement le nombre d’exacerbations(15). L’objectif de ces nouveaux bronchodilatateurs n’est pas nécessairement d’obtenir la meilleure bronchodilatation mais d’améliorer le contrôle des symptômes et de permettre d’utiliser une dose quotidienne de CSI moins importante. L’intérêt de coupler CSI, LABA et LAMA en traitement de fond n’a jamais été évalué dans l’asthme sévère.

LES ANTI-IgE

L’omalizumab est le seul traitement spécifique de l’asthme sévère. La molécule se fixe sur la chaîne lourde des IgE et empêche la fixation des IgE sur le récepteur de haute affinité aux IgE (FcεRI) exprimés sur les cellules inflammatoires comme les mastocytes, les basophiles, et les cellules dendritiques, mais également sur le récepteur de faible affinité (FcεRII) exprimé par de nombreuses cellules immunitaires et inflammatoires (macrophages, éosinophiles, lymphocytes T et B). L’efficacité clinique de l’omalizumab pour réduire le recours aux CS oraux, le nombre et la fréquence des exacerbations, ainsi que les scores de qualité de vie, est clairement démontrée. Les patients doivent être traités pendant au moins 16 à 20 semaines avant d’évaluer l’efficacité du traitement sur les critères déterminés en amont du traitement (score de contrôle de l’asthme, fréquence des exacerbations, recours aux CS oraux en cure courte, VEMS)(16,17). L’omalizumab est indiqué chez les patients asthmatiques sévères allergiques présentant un VEMS < 80 %, un taux d’IgE totales compris entre 30 et 1300 kUI/ml et deux exacerbations dans l’année précédente. Il n’existe pas de données suffisantes pour affirmer l’efficacité de l’omalizumab chez les patients non allergiques ; et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients(18,19). Des essais ont évalué l’impact du lumiliximab, un anticorps monoclonal anti-CD23 dirigé contre FcεRII, le récepteur de faible affinité aux IgE. Le bénéfice clinique s’est avéré décevant et le développement de cet anticorps n’a pas été poursuivi(7).

Cibler les médiateurs de l’inflammation

La meilleure connaissance de l’immunopathologie de l’asthme a permis d’identifier plus de 100 médiateurs de l’inflammation dont certains sont des cibles thérapeutiques potentielles.

Blocage des médiateurs lipidiques

Le seul antagoniste utilisé régulièrement dans la prise en charge de l’asthme est le montélukast, un antagoniste des récepteurs aux leucotriènes. Cette molécule n’est indiquée en France qu’en traitement additionnel associé aux CSI (niveau III du GINA ou niveau II en monothérapie sous certaines conditions). Le montélukast a une place limitée dans le traitement de l’asthme sévère. La meilleure connaissance des voies inflammatoires de la lipooxygénase et/ou de la cyclooxygénase a permis d’identifier un grand nombre de médiateurs lipidiques impliqués. La prostaglandine D2 (PGD2) est libérée par les mastocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes Th2. Elle active les récepteurs DP2, également connus sous le nom de CRTH2 (Chemoattractant Homologous Receptor expressed on Th2 cells) qui jouent un rôle dans le recrutement inflammatoire des lymphocytes Th2 et des polynucléaires éosinophiles(7). L’expression de PGD2 est augmentée chez les patients présentant un asthme sévère(20). Des antagonistes de CRTH2 sont en cours d’évaluation dans l’asthme sévère(21).

Blocage des cytokines

Les cytokines sont de petites molécules solubles qui jouent un rôle dans la signalisation cellulaire. Elles sont synthétisées notamment par les cellules du système immunitaire et agissent à distance sur d’autres cellules pour en réguler l’activité et la fonction. Très rapidement, ces molécules sont devenues des cibles thérapeutiques potentielles majeures notamment pour les patients asthmatiques les plus sévères. Plus de 50 cytokines ont été identifiées dans les différentes voies inflammatoires mises en jeu dans l’asthme. Plusieurs d’entre elles ont déjà été évaluées dans le cadre d’essais cliniques(7). Mais cibler ces cytokines soulèvent plusieurs problèmes : d’une part, la grande redondance de leur action, et la liaison à des récepteurs présentant des chaînes communes à plusieurs cytokines limitant la possibilité d’un blocage spécifique ; d’autre part, le coût élevé de fabrication des anticorps monoclonaux les réservant aux asthmatiques les plus sévères.
Enfin, la majorité des cytokines actuellement ciblées sont liées à la voie de l’inflammation de type Th2, les cytokines liées à d’autres voies inflammatoires de type Th1 ou Th17 sont moins étudiées.

Blocage des cytokines de type Th2

L’IL-4 et l’IL-13 sont importantes dans la pérennisation de l’inflammation de type Th2 et dans la synthèse des IgE. L’IL-5 est une cytokine essentielle pour la prolifération, la maturation, la migration et la survie tissulaire des polynucléaires éosinophiles. Très vite, ces cytokines sont apparues comme des cibles thérapeutiques potentielles majeures. L’inhibition de l’IL-4 par un récepteur monoclonal soluble administré par voie inhalée s’est avérée être un échec(22). Plus récemment, un traitement par dupilumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la chaîne du récepteur d’ IL-4 a permis de diminuer significativement le nombre d’exacerbat ions, les marqueurs d’inflammation Th2, et d’améliorer le VEMS(23,24). Les résultats de cette étude preuve de concept (104 patients inclus, 52 dans le groupe traité et 52 dans le groupe placebo traités pendant 16 semaines) doivent être confirmés par des études plus larges(24).

Le lébrikizumab, un anticorps monoclonal bloquant l’IL-13, a permis d’obtenir une amélioration modérée du VEMS après 12 semaines de traitement dans une population d’asthmatiques difficiles à traiter(25). Malheureusement cette amélioration significative n’était plus visible après 24 semaines de traitement. Deux études récentes de phase II b ont montré, sur 463 patients asthmatiques sévères inclus, une réduction significative de la fréquence des exacerbations d’asthme(26). Dans ces deux études, l’efficacité du lébrikizumab était plus importante chez les patients qui présentaient à l’inclusion un taux plasmatique de périostine élevé. Le nombre d’exacerbations observées était réduit de 60 % dans le groupe de patients périostine élevée contre seulement 5 % dans le groupe périostine basse. Ces données suggèrent que le dosage plasmatique de la périostine pourrait être un biomarqueur prédictif de la réponse clinique(27).

L’IL-5 joue un rôle central dans l’inflammation bronchique à éosinophiles. Le blocage de l’IL-5 par du mépolizumab permet de réduire de 90 % l’éosinophile sanguine et de 60 % l’éosinophilie bronchique(28). Malheureusement les premières études publiées n’ont pas mis en évidence d’effet positif sur l’hyperréactivité bronchique spécifique de l’allergène ou non spécifique (test à la métacholine), sur les symptômes ou sur les exacerbations d’asthme(29,30).

Des études plus récentes ont montré que dans une population sélectionnée de patients asthmatiques sévères présentant un profil d’inflammation à éosinophiles, un traitement prolongé par mépolizumab permettait de réduire significative le risque d’exacerbations(31-33). Les résultats partiels d’une grande étude de phase III confirment la réduction de la fréquence des exacerbations et la bonne tolérance du traitement.

Le reslizumab est un autre anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-5 et le benralizumab est lui dirigé contre la sous-unité  du récepteur de l’IL-5. Cette particularité lui permet de bloquer également l’action de l’IL-3 et du GM-CSF. Le benralizumab possède également la propriété d’induire une activité de cytotoxicité cellulaire dirigée contre la cellule qui exprime cet anticorps monoclonal. Les résultats concernant l’efficacité de ces deux anticorps dans l’asthme sévère sont prometteurs. La cytokine TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) et son récepteur sont également deux cibles contre lesquelles des anticorps monoclonaux ont été développés. Cette cytokine intervient dans l’inflammation cellulaire de type Th2. Nous ne disposons pas de résultats cliniques suffisants à l’heure actuelle.

Blocage des cytokines non impliquées dans l’inflammation de type Th2

Plusieurs études ont montré que le TNF est un médiateur important de l’inflammation présente chez les patients asthmatiques sévères. Les premières études montraient également que les anti-TNF semblaient efficaces dans la prise en charge de l’asthme sévère (à la fois les anticorps monoclonaux comme l’adalimumab ou le golimumab et les récepteurs solubles comme l’étanercept). Malheureusement une large étude multi centrique avec le golimumab n’a pas montré d’effets positifs du traitement par rapport au placebo sur la réduction du nombre d’exacerbations ou sur l’amélioration du cont rôle des symptômes d’asthme(34). De plus, l’utilisation des anti-TNF est liée à une majoration du risque de pneumonie et de réactivation d’une infection tuberculeuse ancienne (risque surtout présent avec les anticorps monoclonaux mais pas avec l’étanercept).

Le brodalumab est un anticorps monoclonal di r igé cont re le récepteur de l’IL-17(35). L’IL-17 est impliquée dans la voie inflammatoire médiée par les lymphocytes Th17. Ces cellules Th17 contribuent à l’inflammation et à l’hyperréactivité bronchique en recrutant au niveau des bronches des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Ce traitement n’a pour l’instant pas montré d’efficacité dans la prise en charge de l’asthme.

Les antagonistes des récepteurs de chimiokines

Les chimiokines sont de petites molécules qui jouent un rôle important dans l’attraction des cellules vers un site inflammatoire. CCR3 est une des cytokines les plus impliquées dans l’inflammation asthmatique de type Th2. Elle est fortement exprimée sur les polynucléaires éosinophi les. Son ligand est CXCL11 anciennement dénommé éotaxine. Plusieurs molécules inhibant la liaison entre CCR3 et CXCL11 ont été développées, mais leurs effets spécifiques bénéfiques sont pour l’instant difficiles à déterminer(36). Le récepteur CXCR2 est également impliqué dans la physiopathologie de l’asthme, notamment chez les patients qui présentent une composante inflammatoire neutrophilique prédominante. Des inhibiteurs de CXCR2 sont en cours de développement(37).

Les molécules anti-inflammatoires à large spectre

Les stéroïdes ont une action anti-inflammatoire à large spectre. Ils diminuent l’activité d’un grand nombre de voies de l’ inflammation, mais ils sont cependant peu efficaces sur l’inflammation neutrophilique et entraînent des effets secondaires importants, sur tout lorsqu’ils sont administrés par voie orale. La plupart des nouveaux médicaments évoqués jusqu’à présent présentent à l ’ inverse une activité anti-inflammatoire ciblée sur une voie de l’inflammation (notamment les biothérapies). Plusieurs classes thérapeutiques sont actuellement développées dans l’espoir d’obtenir une activité anti-inflammatoire non stéroïdienne à large spectre comme les inhibiteurs des phosdiestérases (anti-PDE) et les inhibiteurs des tyrosine-kinase (TKi).
Les inhibiteurs des PDE4 sont capables d’inhiber de nombreux types cellulaires dans des modèles animaux d’asthme(38). Mais pour l’instant cette classe thérapeutique, dominée par le roflumilast qui possède une indication dans la prise en charge de la BPCO, n’est pas indiquée dans la prise en charge de l’asthme(1). Les TKi sont également des molécules prometteuses pour la prise en charge de l’asthme sévère mais le bénéf ice reste pour l’instant incertain(39).
Les TKi ciblant la relation SCF (Stem Cell Factor) et son récepteur CD117 (anciennement dénommé c-kit), exprimé notamment sur les mastocytes, ont été plus étudiées. L’activation mastocytaire est un mécanisme inflammatoire important chez certains patients atteints d’asthme sévère(20). SCF est la cytokine qui régule, au travers de sa liaison avec CD117, la maturation, la prolifération, l’activation et la survie tissulaire des mastocytes. Les concentrations plasmatiques de SCF sont augmentées chez l’asthmatique. Le blocage de SCF ou de CD117 est donc une cible thérapeutique potentielle chez l’asthmatique sévère.
L’imatinib a montré son efficacité dans un modèle de souris allergique à la blatte(40,41) ; et le masitinib a montré son efficacité, en améliorant significativement les paramètres de contrôle des symptômes d’asthme chez plusieurs patients asthmatiques sévères(42). Malheureusement ces molécules présentent des effets secondaires graves qui limitent considérablement leur utilisation clinique, pourtant potentiellement très efficace.

Les macrolides

Les patients asthmatiques sévères sont plus à risque d’infections bactériennes aiguës, notamment à pneumocoque, et sont également à risque d’infections chroniques, notamment par des bactéries atypiques type Chlamydiae ou mycoplasme. Un traitement antibiotique par clarithromycine pendant 6 semaines chez des patients asthmatiques présentant une infection chronique confirmée par PCR a permis d’améliorer significativement le VEMS(43).
Les macrolides possèdent, en plus de leur effet antibactérien, un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire(44). Un essai randomisé, en double aveugle contre placebo a été récemment conduit avec l’objectif de démontrer qu’un traitement par azythromycine 250 mg 5 jours par semaine permettait de réduire la fréquence des exacerbations chez des patients asthmatiques sévères traités pendant 6 mois(45). L’azythromycine n’a pas permis de réduire la fréquence des exacerbations chez les 55 patients traités comparés aux 55 patients recevant du placebo. Seuls les pat ients non éosinopholique (éosinophilie étai t toujours < 200) traités (n = 27) présentaient une réduction significative des exacerbations sous azythromycine comparativement aux patients non éosinophiliques recevant du placebo (n = 29). Les résultats négatifs de cette étude laisse toutefois la porte ouverte à une réévaluation de l’azythromycine dans une population sélectionnée d’asthmatiques sévères non éosinophiliques. Par ailleurs, de nombreuses molécules de macrolides sans activité antibiotique mais présentant une activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice, au travers notamment de l’inhibition des facteurs de transcript ion comme NF-KB, sont en cours de développement(46).

Conclusion

L’asthme sévère est une maladie hétérogène en termes de phénotype clinique et d’endotype inflammatoire endobronchique. Pour l’instant l’arsenal thérapeutique est encore limité. Il est dominé par la corticothérapie orale et l’omalizumab, et ces nouvelles molécules disponibles dans le cadre de la recherche clinique (il est indispensable que ces patients puissent bénéficier de ces molécules dans la cadre de protocole de phase II ou III disponibles dans certains centres hospitalo-universitaires). Mais dans les années qui viennent nous aurons à notre disposition ces nouveaux traitements anti-inflammatoires, ces biothérapies et probablement la thermoplastie bronchique. Ces nouvelles approches thérapeutiques ne doivent pas nous faire oublier l’importance d’une démarche diagnostique extrêmement rigoureuse avant d’envisager ces traitements. L’objectif à terme est également d’identifier les différents phénotypes cliniques ou immunologiques et d’y associer les traitements les plus efficaces et d’identifier des biomarqueurs capables de prédire la réponse au traitement.

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47. Castro M et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2011 ; 107 : 65-70.
48. Wechsler ME et al. J Allergy Clin Immunol 2013 ; 132 : 1 295-302.
49. Chung KF et al. Eur Respir J 2014 ; 43 : 343-73.
50. Thomson NC et al. BMC Pulm Med 2011 ; 11 : 8.

D’après G. GARCIA, C. SATTLER, Service de pneumologie, université Paris-Sud, Faculté de médecine, Le Kremlin-Bicêtre

Article publié sur OPA pratique du 02/02/2016


BPCO sévère – Dépression – Mortalité – Prédicteurs

Prédicteurs de mortalité toutes causes chez les patients souffrant de BPCO sévère et dépression majeure admis en réhabilitation hospitalière.

YOHANNES A. B. et alChest 2016,149,2,467-473

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleID=2363031

Les prédicteurs de mortalité à un an ont été examinés chez 898 patients admis consécutivement souffrant de BPCO sévère et dépression majeure après un traitement par réhabilitation en milieu hospitalier.67 patients ont été randomisés pour bénéficier d’une intervention en vue d’augmenter l’observance thérapeutique et 71 pour recevoir les soins habituels.

La mortalité toute cause à un an a été de 22% (31 sur 138). L’analyse de régression Cox multivariée a montré que des antécédents de chute dans les 6 mois précédent l’hospitalisation ont été le prédicteur de mortalité le plus fort (OR: 3.05). La dyspnée évaluée objectivement ( «Statut Fonctionnel Pulmonaire» et «Questionnaire de Dyspnée») au cours des activités a été également associée à la mortalité (OR: 1.05). La sévérité de la dépression, le retentissement médical et l’altération cognitive n’ont pas été des prédicteurs de mortalité.

Au total, les chutes récentes et la dyspnée au cour des activités identifient les sous groupes de patients déprimés souffrant de BPCO à risque de mortalité toutes causes. Ces sous groupes nécessitent une attention clinique et un suivi et peuvent servir de cibles pour la recherche d’une prévention visant à établir des stratégies cliniques et planifier la santé publique.

(Commentaire:

C. Krespine

En France, la grippe s’installe avec une souche prépondérante absente du vaccin

L’arrivée de l’épidémie de grippe annoncée le 1er février par l’Irsan (Institut de recherche pour la valorisation des données de santé) a été confirmée le 3 février par l’InVS dans la plupart des régions de la métropole.

Le taux d’incidence, à 246 consultations pour syndrome grippal pour 100 000, est au dessus du seuil épidémique qui se situe à 193 cas pour 100 000. Selon l’Irsan, les régions les plus touchées sont la Normandie (394 cas), la Bourgogne – Franche-Comté (361), la Provence-Alpes-Côte d’Azur (356), les Pays de la Loire (306), puis la Bretagne (288). L’épidémie est un peu plus tardive que l’an passé.

Les virus majoritairement détectés sont de type B à 64 %. La souche B/Victoria est prépondérante (49 %), souche que le vaccin saisonnier ne contient pas. La souche A H1N1 est présente dans 26 % des cas. Le vaccin administré en France contient les trois souches suivantes : A/California/7/2009 (H1N1) pdm09, A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2) et B/Phuket/3073/2013. L’an passé, c’était la souche(H3N2) qui avait muté rendant le vaccin beaucoup moins efficace.

La couverture vaccinale est actuellement évaluée à 47 % (contre 46 % l’an passé). L’objectif fixé par l’OMS est de 75 %.

Sur les 5 910 personnes participant actuellement à GrippeNet.fr, 3 % avaient des symptômes compatibles avec un syndrome grippal.

L’InVS rapporte une proportion de 9 % de syndromes grippaux parmi les actes de SOS Médecins et 2 233 passages aux urgences pour grippe dont 110 hospitalisations. Depuis le 1er novembre 2015, sur les 55 personnes admises en réanimation, douze étaient vaccinées et huit sont décédées (une de 50 ans et 7 de plus de 65 ans ).

Depuis la semaine 40, dans les collectivités pour personnes âgées, 226 foyers d’infections respiratoires aiguës ont été répertoriés, dont trois attribuées à la grippe. Les résidents étaient vaccinés à 80 % et le personnel à 25 %…

Publié sur Jim.fr du 05/02/2016. Commentaire de Marjolaine Labertoniere

Profil de tolérance satisfaisant pour la pirfénidone

Plusieurs essais randomisés contre placebo ont montré l’efficacité de la pirfénidone dans la pris en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique. Un essai de phase 3 notamment a démontré le bénéfice apporté par le traitement sur plusieurs indicateurs de la maladie, dont la capacité vitale forcée, la distance parcourue en 6 minutes et la survie sans progression. Il était toutefois encore nécessaire de rassurer médecins et patients sur la sécurité d’utilisation du traitement sur le long terme.

Une équipe internationale vient de réaliser une méta-analyse de 3 essais randomisés de phase 3 et de 2 essais en ouvert, incluant au total 1 299 patients. La durée de traitement par la pirfénidone allait pour certains patients jusqu’à 9,9 ans, avec une dose quotidienne moyenne de 2 g.

Effets indésirables gastro-intestinaux et cutanés

Les résultats confirment la sécurité d’emploi de la pirfénidone sur le long terme, et une tolérance généralement bonne. Conformément aux signalements faits au cours des études antérieures, les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux. Il s’agit le plus souvent de nausées (37,6 %), de diarrhées (18,4 %), de vomissements (15,9 %). Viennent ensuite les manifestations cutanées et notamment des rashes, qui sont signalés par 25 % des patients. Ces effets indésirables sont le plus souvent légers à modérés, répondent bien à une réduction des doses ou aux stratégies habituelles mises en place pour les contrer (prendre le traitement au cours des repas, éviter l’exposition au soleil). Ils sont le plus souvent transitoires et ne nécessitent que rarement l’interruption du traitement.

Plusieurs essais randomisés contre placebo ont montré l’efficacité de la pirfénidone dans la pris en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique. Un essai de phase 3 notamment a démontré le bénéfice apporté par le traitement sur plusieurs indicateurs de la maladie, dont la capacité vitale forcée, la distance parcourue en 6 minutes et la survie sans progression. Il était toutefois encore nécessaire de rassurer médecins et patients sur la sécurité d’utilisation du traitement sur le long terme.

Une équipe internationale vient de réaliser une méta-analyse de 3 essais randomisés de phase 3 et de 2 essais en ouvert, incluant au total 1 299 patients. La durée de traitement par la pirfénidone allait pour certains patients jusqu’à 9,9 ans, avec une dose quotidienne moyenne de 2 g.

Effets indésirables gastro-intestinaux et cutanés

Les résultats confirment la sécurité d’emploi de la pirfénidone sur le long terme, et une tolérance généralement bonne. Conformément aux signalements faits au cours des études antérieures, les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux. Il s’agit le plus souvent de nausées (37,6 %), de diarrhées (18,4 %), de vomissements (15,9 %). Viennent ensuite les manifestations cutanées et notamment des rashes, qui sont signalés par 25 % des patients. Ces effets indésirables sont le plus souvent légers à modérés, répondent bien à une réduction des doses ou aux stratégies habituelles mises en place pour les contrer (prendre le traitement au cours des repas, éviter l’exposition au soleil). Ils sont le plus souvent transitoires et ne nécessitent que rarement l’interruption du traitement.

Des perturbations du bilan hépatique, avec élévations des transaminases au- delà de 3 fois la norme, ne sont pas rares (3,1 % des patients). Elles surviennent le plus souvent au cours des 6 premiers mois de traitement et sont généralement transitoires et réversibles. Il est toutefois recommandé de surveiller le taux de transaminases mensuellement pendant les 6 premiers mois, puis trimestriellement.

Des effets indésirables somme toute acceptables compte tenu des bénéfices qui semblent apportés par le traitement.

Publié sur Jim.fr 15/02/2016, commentaire du Dr Roseline Péluchon

Références:
Lancaster L et coll. : Safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: integrated analysis of cumulative data from 5 clinical trials. BMJ Open Resp Res 2016;3: e000105

Un déficit en vitamine D au cours du SAOS ?

Rien dans la pathogénie du syndrome d’apnées obstructives du sommeil n’oriente vers une implication du métabolisme phosphocalcique et de la vitamine D. Pourtant quelques travaux préliminaires ont établi une association entre SAOS et carence en vitamine D. Une nouvelle étude récente réalisée à Dublin (Irlande) de type cas-témoins s’est donné pour objectif d’explorer les liens éventuels entre la sévérité du SAOS et les taux sériques de vitamine D.

L’approche transversale a concerné une population urbaine fréquentant en externe un centre spécialisé dans la prise en charge des troubles du sommeil. L’étude a inclus 106 patients (dont 77 hommes ; âge médian, 54 ans ; IMC, 34, 3 kg/m2), tous atteints d’un SAOS plus ou moins sévère, diagnostiqué récemment par un enregistrement polysomnographique. Ils ont été appariés à autant de témoins par l’âge, le sexe, la pigmentation cutanée, l’IMC et le degré de somnolence.

Diverses variables ont été prises en compte : indice de masse corporelle (IMC), tour de cou, composition corporelle (mesurée par impédance bioélectrique), fonction respiratoire, somnolence diurne (évaluée par l’Epworth Sleepiness Scale) et enfin taux sériques de 25-hydroxyvitamine D. Ces derniers se sont avérés anormalement bas(< 75 nmol/l) chez 98 % des patients atteints d’un SAOS, significativement inférieurs à ceux du groupe témoin (p = 0,001). Un déficit en vitamine défini par des taux < 50 nmol/l) a été constaté chez 72 % des patients atteints de SAOS. Par ailleurs, une association inverse a été mise en évidence entre les taux de vitamine D et la sévérité du syndrome (p = 0,003). Les taux de vitamine D étaient également inversement corrélés aux variables suivantes : IMC, pourcentage de graisse corporelle, index d’apnées et d’hypopnées (IAH) et fréquence cardiaque (FC) nocturne. Une analyse multivariée par régression a par ailleurs révélé que IAH et FC nocturne étaient associées aux taux sériques de vitamine D (respectivement p=0,016 et p=0,0419), indépendamment des autres variables.

Cette étude transversale de type cas-témoins plaide en faveur d’une association entre SAOS et déficit en vitamine D. La prévalence de ce dernier concerne plus de sept patients sur dix, ce qui est considérable. Par ailleurs, les taux sérique de vitamine D seraient inversement corrélés à la sévérité du syndrome, au travers ici de l’IAH. La relation inverse avec la fréquence cardiaque nocturne est également surprenante. Il va sans dire que ces résultats doivent être confirmés sur une plus grande échelle au sein d’autres populations, avant de les prendre en compte dans une perspective thérapeutique. Il est vrai que ce problème n’a que rarement été abordé au cours du SAOS qui est pourtant exploré sous toutes les coutures depuis au moins deux bonnes décennies.

Article publié sur Jim.fr, commentaire du Dr Philippe Tellier

Référence
Kerley CP et coll. : Serum Vitamin D Is Significantly Inversely Associated with Disease Severity in Caucasian Adults with Obstructive Sleep Apnea Syndrome: A Case Control Study. Sleep 2015; publication avancée en ligne le 31 août.