FPI – Traitement – Acétylcystéine

Essai randomisé sur l’acétylcystéine contre la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

« The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Reserach Network »

            N Engl J Med 2014    370      21        2093    2101

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1401739

            Le bénéfice thérapeutique de l’acétylcystéine a été étudié initialement dans un essai en double aveugle contre placebo chez des patients souffrant de FPI avec atteinte légère à modérée de la fonction pulmonaire traités de façon randomisée par trithérapie: prednisone – azathioprine et acétylcystéine vs par l’acétylcystéine seule ou par placebo. Puis l’essai a continué avec le maintien de 2 groupes d’études, 133 patients recevant l’acétylcystéine seule et 131 un placebo. Le bénéfice a été recherché sur la modification de la CVF sur une période de 60 semaines.

            Á 60 semaines il n’y a pas eu de différence significative de la CVF entre le groupe acétylcystéine et le groupe placebo (-0.18L et -0.19L). De plus, il n’y a pas eu de différence entre le groupe acétylcystéine et le groupe placebo sur le nombre de morts (respectivement 4.9% vs 2.5%) ou les exacerbations aiguës (2.3% dans chaque groupe).

            Il est conclu que, par rapport au placebo, l’acétylcystéine n’a pas apporté de bénéfice significatif sur la stabilisation de la CVF chez les patients souffrant de FPI avec troubles fonctionnels pulmonaires légers à modérés.

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C. Krespine

BIENVENUE

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     Progressivement, ce site vous permettra de mieux connaître nos activités pédagogiques et de soins à travers des pages informatives régulièrement mises à jour.

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Ce travail d’information est l’ oeuvre de toute l’équipe de pneumologie de Batna.

    Bienvenue sur notre site, encore dans sa phase de maturation, mais déjà engagé dans la volonté de vous accueillir et de vous informer sur notre spécialité.

 

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Professeur A. Djebbar

Dyspnée – Prévalence – Prédicteurs

Prédicteurs de la prévalence de la dyspnée: résultats de l’étude BOLD

Gronseth R. et al. Eur Respir J          2014    43        6          1610    1620

http://erj.ersjournals.com/content/43/6/1610.abstract

            La variation dans le monde de la prévalence de la dyspnée définie par le questionnaire modifié du MRC ou les prédicteurs de dyspnée ont été étudiés à partir d’échantillons de population de 15 pays.

            Sur les 9 484 participants, 27% ont rapporté une dyspnée. Dans le sous-groupe à faible risque (n= 4 329), 16% ont rapporté une certaine dyspnée. En analyse multivariée, toutes les variables (région – sexe – âge – éducation – habitudes tabagiques – IMC faible/élevé – maladies auto-rapportée – résultats spirométriques) ont été corrélées à la dyspnée mais seulement 13% des variations de dyspnée ont été expliquées. Les femmes ont rapporté plus de dyspnée que les hommes (OR: 2.1). Quand la CVF est tombée au-dessous de 60% vr, la dyspnée a été beaucoup plus probable.

            Au total, il y a eu une considérable variation géographique de la dyspnée même après ajustement sur les facteurs de risque connus et les résultats spirométriques. Il a été possible d’expliquer seulement 13% des variations de dyspnée.

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C. Krespine

Apnées obstructives du sommeil : mieux vaut la CPAP…

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à plusieurs comorbidtés cardiovasculaires dont l’hypertension artérielle. Le traitement de référence du SAOS consiste en l’application d’une pression positive continue nocturne (PPC ou CPAP selon la terminologie anglo-saxonne). Ce traitement étant parfois difficilement accepté, des auteurs ont voulu lui comparer une oxygénothérapie nocturne (1).

L’étude randomisée et contrôlée a inclus des patients présentant des facteurs de risque multiples vasculaires ou une maladie cardiaque.

Les participants avec un SAOS défini par un index d’apnée-hypopnée de 15 à 50 par heure ont été assignés au hasard pour recevoir soit une éducation sur l’hygiène du sommeil  (groupe contrôle), soit une PPC, soit une oxygénothérapie nocturne. L’évaluation, qui a eu lieu après 12 semaines, a consisté en une mesure sur 24 heures de la pression artérielle moyenne (PAM).

Au total,  281 patients ont terminé l’étude et ont été complètement  évalués. La moitié des participants souffrait d’une coronaropathie et 88 % étaient hypertendus. Avant randomisation, la pression artérielle des malades était équilibrée sous traitement, avec une pression artérielle de 124/71 mm Hg en moyenne. Pendant l’essai, la durée moyenne d’utilisation de l’oxygène nocturne a été de 4,8 ± 2,4 h dans le groupe oxygène et l’observance de la PPC de 3,5 ± 2,7 h dans le groupe PPC. Dans les groupes sous PPC et sous oxygène, la fréquence des épisodes d’hypoxémie pendant le sommeil  a été réduite de façon similaire.

Les résultats à 12 semaines montrent une pression artérielle moyenne des 24 h plus faible dans le groupe PPC par rapport au groupe témoin (-2,4 mm Hg ; intervalle de confiance à  95 % [IC 95], de -4,7 à -0,1, p = 0,04) et par rapport au groupe recevant de l’oxygène nocturne (-2,8 mm Hg; IC à 95%, de -5,1 à -0,5 ; p = 0,02). Il n’y a pas de différence significative de la pression artérielle moyenne entre le groupe contrôle et le groupe oxygène. L’analyse secondaire réalisée après ajustement selon différents facteurs (notamment l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle ou l’index d’apnée) ne change pas ce résultat. Il n’y a pas de corrélation significative entre  le nombre d’heures d’utilisation de la PPC et la réduction de la pression artérielle moyenne. On observe toutefois, sous PPC, une baisse de la pression artérielle systolique nocturne pour chaque heure supplémentaire sous PPC.

Le traitement du SAOS par PPC permet donc de réduire, de façon modeste mais significative, la pression artérielle chez des patients préalablement hypertendus, mais équilibrés sous traitement médicamenteux. L’oxygénothérapie nocturne seule corrige bien l’hypoxémie nocturne mais n’a aucune influence sur la pression artérielle. La réduction observée de la pression artérielle sous PPC, même modeste, semble cliniquement pertinente : en effet, 2 méta-analyses ont montré qu’une réduction de cet ordre de la pression artérielle systolique réduisait le risque de mortalité par accident vasculaire cérébral ou par d’autres causes cardiovasculaires.

Ce travail s’ajoute, comme l’indique l’éditorial de R. Basner (2),  à la somme des données épidémiologiques notamment européennes déjà disponibles sur ce sujet : au cours du SAOS, l’effet bénéfique du traitement par PPC sur la réduction de la pression artérielle est incontestablement démontrée  par de nombreux essais.

D’après Jim.fr commenté par le Dr Béatrice Jourdain

Références
1) Gottlieb D et coll. : CPAP versus Oxygen in Obstructive Sleep Apnea. N Engl J Med 2014; 370: 2276-85.
2)BasnerR. Cardiovascular Morbidity and Obstructive Sleep Apnea. N Engl J Med 2014;370:2339-40.

HTAP – Ventricule droit – Angioplastie – Remodelage

Le remodelage du ventricule droit (VD) s’inverse après angioplastie pulmonaire par ballonnet.

Fukui S. et al. Eur Respir J    2014    43        5          1394    1402

http://erj.ersjournals.com/content/43/5/1394.abstract

            L’impact de l’angioplastie pulmonaire par ballonnet sur le remodelage du VD et sur sa dysfonction, en lien avec l’amélioration de l’hémodynamique, a été examiné chez 20 patients consécutifs souffrant d’une HTAP thromboembolique chronique inopérable.

            L’angioplastie pulmonaire par ballonnet a conduit à une amélioration significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne, de l’index cardiaque et des résistances vasculaires pulmonaires sans décès ni complications majeures. De plus, l’angioplastie pulmonaire par ballonnet a amélioré significativement les symptômes et signes d’insuffisance cardiaque droite et la capacité à l’exercice. La résonance magnétique cardiovasculaire a montré une amélioration marquée de l’index volumétrique du cœur droit en fin de systole et de diastole avec des améliorations concomitantes de la fraction d’éjection du VD, masse et septum interventriculaire se modulant après angioplastie pulmonaire par ballonnet. Les modifications des volumes du VD ont été étroitement corrélées aux modifications de l’index cardiaque et des résistances vasculaires pulmonaires.

            Il est conclu que l’angioplastie pulmonaire par ballonnet induit une réversion du remodelage et améliore la dysfonction systolique en toute sécurité en améliorant l’hémodynamique des patients souffrant d’HTAP post thromboembolique inopérable. L’évaluation de la fonction VD par résonance magnétique cardiovasculaire peut être efficace pour une surveillance non invasive valide de l’angioplastie pulmonaire par ballonnet.

(Commentaire:

C. Krespine

HTAP -EXERCICE-ENDARTERIECTOMIE

Compliance de l’artère pulmonaire et capacité à l’exercice après endartériectomie pulmonaire.

Ghio S. et al. Eur Respir J     2014    43        5          1403    1409

http://erj.ersjournals.com/content/43/5/1403.abstract

            Pour évaluer si la compliance de l’artère pulmonaire est un prédicteur de la capacité à l’exercice après endartériectomie pulmonaire, une analyse rétrospective a été effectuée chez 295 patients souffrant d’HTAP thromboembolique à partir de données sur l’hémodynamique du cœur droit, le TLCO, l’EFR, la gazométrie artérielle, l’échocardiographie et l’épreuve d’effort incrémentale, avec un suivi sur 5 ans, données qui ont été disponibles au total chez 68 patients.

            Dans un modèle multivariable, il a été trouvé que les paramètres suivants sont des prédicteurs indépendants de la capacité à l’exercice après chirurgie: âge – sexe – compliance de l’artère pulmonaire – cinétique de l’anneau tricuspide – PaO2 et TLCO. Ce modèle a montré une bonne discrimination et calibrage. Une faible capacité à l’exercice à 3 mois a été légèrement associée à un taux plus élevé de décès au cours de la survie ultérieure.

            En conclusion, après une endartériectomie pulmonaire avec succès, une réduction de la compliance artérielle est un déterminant important de la capacité à l’exercice en association avec l’âge, le sexe des patients et l’étendue de la récupération des fonctions à la fois cardiaques et pulmonaires. Cependant, la capacité à l’exercice n’explique pas une grande partie de l’effet de la chirurgie sur la survie ultérieure.

(Commentaire:

C. Krespine.

Bilirubinémie – Fonction pulmonaire

La bilirubinémie est associée à la fonction pulmonaire dans un échantillon de population générale suisse.

Curjuric I. et al. Eur Respir J 2014    43        5          2278    2288.

http://erj.ersjournals.com/content/43/5/1278.abstract

            L’association entre bilirubine, antioxydant puissant, et la fonction pulmonaire (VEMS – CVF – VEMS/CVF – DEM25-75 CVF) a été étudiée sur une population globale de 4 195 personnes.

            Les taux élevés de bilirubinémie ont été associés à un rapport VEMS/CVF et un DEM25-75CVF) plus élevés. Après stratification, des associations significatives ont persisté chez les fumeurs persistants s’élevant à 1.1% d’augmentation du VEMS/CVF et 116.2mL/s du DEM25-75 CVF par niveau d’interquartile de bilirubinémie chez les fumeurs à IMC élevé. Les associations ont été positives mais non significatives chez les non-fumeurs à IMC élevés. De même, le polymorphisme rs674078 du génotype TT déterminant de la bilirubine a été associé à une augmentation du VEMS/CVF et du DEM25-75 CVF.

            Ces résultats suggèrent un rôle protecteur possible de la bilirubine sur le parenchyme pulmonaire ce qui pourrait être important pour la prévention et le traitement

(Commentaire: relation ou association ?…étonnant et à confirmer mais pourquoi pas )

C. Krespine

Pneumonie – SAOS – Complications

Prévalence, traitement et résultats associés au SAOS chez les patients hospitalisés pour pneumonie.

Lindenauer P. K. et al.           Chest   2014    145      5          1032    1038

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleID=1795088

            Les caractéristiques, le traitement, les risques de complications et mortalité pulmonaire ont été comparés entre patients avec et sans SAOS dans une étude rétrospective de cohorte de patients hospitalisés pour pneumonie dans 347 hôpitaux.

            Sur les 250 907 patients étudiés, 15 569 (6.2%) avaient un diagnostic de SAOS. Ils étaient plus jeunes (63 ans vs 72 ans), plus souvent des hommes (53% vs 46%), plus souvent mariés (46% vs 38%). Ils avaient une plus forte prévalence d’obésité (38% vs 6%), de maladie pulmonaire chronique (68% vs 47%) et d’insuffisance cardiaque (28% vs 19%). Les patients avec SAOS sont plus susceptibles d’avoir une ventilation invasive (18.1% vs 9.3%) et une VNI (28.8%vs 6.8%) au cours de l’hospitalisation. Après ajustement sur de multiples variables, le SAOS a été associé à une augmentation du risque de transfert en réanimation (OR: 1.54), du risque d’intubation (OR: 1.68) au moment ou après le 3ème jour d’hospitalisation, un plus long séjour hospitalier (RR: 1.14) et des coûts plus élevés (RR: 1.22) parmi les survivants, mais une moindre mortalité (OR: 0.90).

            En conclusion, parmi les patients hospitalisés pour pneumonie, le SAOS est associé à des taux plus élevés de ventilation mécanique, une augmentation du risque de détérioration clinique et une utilisation plus importante de soins, mais un risque modestement moindre de mortalité hospitalière.

(Commentaire: le sommeil prend de plus en plus de place en pneumologie…alors ne nous endormons pas sur nos deux oreilles…)

C. krespine

La recherche de l’oncogène pilote facilite le traitement ciblé dans le cancer du poumon

L’adénocarcinome du poumon est le plus fréquent des cancers pulmonaires, avec 130 000 cas par an aux USA et près d’un million à travers le monde. Dans ce type de tumeurs existeraient plus de 50 % d’anomalies génétiques variées mais toutes essentielles pour le développement et l’entretien du cancer et dont l’effet pathogène peut être inhibé par des agents thérapeutiques ciblant spécifiquement ces altérations.

Le Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) a étudié les mutations dont la fréquence dépassait 1 % et pour lesquelles on disposait d’une thérapeutique ciblée, soit déjà d’utilisation clinique régulière, après autorisation de mise sur le marché, soit dans le cadre d’essais thérapeutiques. Les patients sélectionnés étaient issus de 14 sites hospitaliers US, tous porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire stade IV ou récidivant (à l’exclusion des carcinomes épidermoïdes). Ils étaient en bon état général (OMS : 0 à 2) et avaient donné leur accord pour participer à l’étude. Le matériel tissulaire pour la caractérisation génomique provenait de prélèvements chirurgicaux, de biopsies, voire de liquides pleuraux. Ils devaient être suffisants pour permettre au moins l’analyse d’une mutation. Approximativement, 100 cellules par lame étaient nécessaires pour une technique par fluorescence avec hybridation in situ ; 200 ng d’ADN pour un profil mutationnel multiple et 120 ng pour une spectrométrie de masse à temps de vol. Ont ainsi été étudiées, par ordre décroissant, les mutations concernant EGFR, KRASS, ERBB2, AKT1, BRAF, MEK1, NRAS, PIK3CA, ALK et MET. La recherche de mutation EGFR a été faite prioritairement du fait de la possibilité de recourir alors à des thérapeutiques ciblées efficaces par inhibiteurs de tyrosine- kinases. De même, l’étude du gène ALK a été envisagée avant celle de MET de par la possibilité de traitement par crizotinib en cas de réarrangement ALK. Dans toutes les situations, la décision de traiter restait de la responsabilité du médecin traitant.

Une mutation dans 64 % des cas sur 733 génotypages complets

L’objectif prioritaire du LCMC était de déterminer la fréquence des gènes mutés (désignés sous le terme d’oncogènes « pilote ») parmi ceux testés. Les objectifs secondaires consistaient à préciser si un traitement ciblé était alors envisageable et, en cas de mise en œuvre, d’en étudier l’impact sur la survie des patients, définie depuis la date du diagnostic de métastases jusqu’au décès ou à la sortie de l’essai. Eu égard à la taille relativement limitée de l’échantillon, on a eu recours aussi à une méthode d’appariement avec score de propension prenant en compte de nombreuses covariables (âge, sexe, date d’inclusion, score OMS, tabagisme eventuel, stade tumoral, traitements antérieurs et délai entre la survenue des métastases et l’entrée dans l’étude).

Entre 2009 et 2012, 1 102 malades porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire ont été inclus ;  au moins un oncogène pilote a été détecté pour 1 007 d’entre eux. Chez 733, le génotypage complet des 10 oncogènes a pu être effectué. Deux tiers des malades étaient de sexe féminin; 85 % en bon état général (OMS : 0 ou 1). La plupart étaient des ex fumeurs mais il faut noter que 34 % d’entre eux n’avaient jamais fumé ; 66 % étaient en stade IV.

Parmi les 733 génotypages complets, 466, soit 64 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 60 %- 67 %) avaient au moins décelé un oncogène pilote et, dans 24, 2 ont été mis en évidence. La mutation de KRASS était la plus fréquente : 25 % (182/ 733), suivie de la mutation EGFR avec sensibilité aux inhibiteurs de kinase : 17 % (n = 122). Un réarrangement ALK a été noté dans 8 % des cas (n = 57); une autre mutation EGFR, non associée à une sensibilité aux inhibiteurs de kinases dans 4 % (n = 29). Une mutations de l’ERBB2 a été trouvée dans 3 % des cas, celle de BRAF dans 2 %. La fréquence des anomalies de PIK3CA, de NRAS et de MEK1 était inférieure à 1 %. Aucune mutation AKT1 n’a pu être décelée. Enfin, l’amplification du gène MEF a été retrouvée dans moins de 1 % des cas (n = 5/733). Dans 24 des prélèvements tumoraux ont été mis en évidence 2 oncogènes pilotes.

Diminution notable du risque de décès grâce aux traitements ciblés

Cent quarante-six des patients avec EGFR muté (83 %) ont reçu un traitement ciblé, erlonitib pour 130, un autre inhibiteur ou une association pour les 16 autres. Cinquante-deux de ceux avec réarrangement ALK (65 %) ont été traités par crizotinib. Quarante-huit pour cent des patients avec ERB2 muté ont eu également un traitement ciblé et 9 % des patients avec mutation KRASS ont participé à des essais cliniques.

L’analyse de la survie a été possible pour 93 % des sujets (n = 1 007) avec une moyenne de suivi de 1,67 an (IQR : 0,9- 2,69 ans). Les 260 patients porteurs d’une mutation pilote et traités par médicament ciblé ont eu une survie moyenne de 3,5 ans (IQR : 1,96- 7,00). Pour les 318 avec oncogène pilote mais sans thérapeutique ciblée la survie s’établit à 2,4 ans (IQR: 0,88- 2,60). La survie a été de 2,1 ans quand aucune mutation n’avait pu être diagnostiquée. Le modèle avec score de propension a permis d’apparier 275 patients traités vs 734 autres. Il a été observé une diminution notable du risque de décès avec un Hazard Ratio de 0,69 (IC : 0,53- 0,90; p= 0,06). Parmi les 442 participants avec une maladie métastatique évolutive, la moyenne de survie a été de 2,7 ans chez les 189 avec oncogène pilote traités vs 1,5 ans chez les 253 autres porteurs d’une mutation mais non traités (p < 0,001). Chez les 49 qui avaient une mutation rare, distincte de EGFR ou ALK, la survie moyenne a été de 4,9 ans vs 2,4 ou 2,1 ans (p= 0,14).

Dans cette publication récente du JAMA, le LCMC apporte donc la preuve qu’il est possible, en pratique quotidienne, d’effectuer une analyse génotypique multiple en cas d’adénocarcinome pulmonaire et que celle- ci est devenue un élément décisif dans le choix du traitement, la chimiothérapie apparaissant, dès lors, comme une solution par défaut en l’absence de thérapeutique ciblée disponible. Il existe, à ce jour, 11 molécules ciblées anti- cancéreuses, dirigées contre 7 oncogènes pilotes, référencées dans le National Comprehensive Cancer Network Guidelines. Le Consortium a pu ainsi identifier des modifications génomiques rares, orienter les traitements et aider à la réalisation d’essais cliniques de molécules innovantes sans pour autant nécessiter beaucoup de ressources complémentaires. Il diffère, dans sa méthodologie du Cancer Genome Atlas qui n’avait étudié que des cancers localisés et du matériel tissulaire provenant de résections chirurgicales.

Il importe cependant de signaler quelques réserves. Aucune randomisation n’a été effectuée, source de risque de biais multiples dans l’interprétation des résultats en cas de mise en œuvre d’une thérapeutique ciblée. Les patients porteurs d’oncogènes pilotes et traités étaient, dans l’ensemble plus jeunes (3 ans de moins) et moins souvent tabagiques. L’établissement du score de propension a pu méconnaitre d’autres cofacteurs potentiellement importants. Enfin, la médiane de survie des patients traités est apparue notablement plus longue que dans d’autres essais cliniques, avec des thérapeutiques ciblées souvent utilisées en seconde ligne, après une chimiothérapie première.

En conclusion, un oncogène pilote peut être décelé dans 64 % des prélèvements tumoraux effectués dans des adénocarcinomes pulmonaires. Une analyse génomique multiple aide grandement aux choix thérapeutiques et à la réalisation d’essais cliniques. Toutefois, des études randomisées restent indispensables pour déterminer si un traitement ciblé, basé sur une détermination génomique, améliore effectivement la survie des malades.

D’après Jim.fr commentaire du Dr Pierre Margent

Références
Using Multiplex Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs. M G Kris. JAMA; 014;311 (19): 1998- 2006.
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Adultes – Jeunes – Tabagisme

Les jeunes fumeurs adultes en bonne santé ont des modifications fonctionnelles et inflammatoires au niveau nasal et bronchiques.

Nicola M.L. et al Chest 2014            145      5          998      1005

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleID=1788064

            Les modifications physiologiques et inflammatoires au niveau du nez et des bronches, de même que leur rapport avec le tabagisme ont été recherchées chez 72 sujets entre 18 et 35 ans dont 32 non-fumeurs en bonne santé et 40 jeunes adultes fumeurs.

            Les fumeurs avaient une clairance mucociliaire plus rapide, une plus grande cellularité (macrophages – cellules ciliées et cellules caliciformes), des concentrations en myéloperoxydase augmentées au lavage et un pH diminué dans les condensats d’air expiré par rapport aux non-fumeurs. Il y a eu une relation significative inverse entre le nombre de paquet/année et le pH du condensat d’air expiré. Il n’y a pas eu de différence de la fonction pulmonaire ou des propriétés du mucus superficiel entre fumeurs et non-fumeurs.

            Il est conclu que les fumeurs adultes jeunes ont des modifications fonctionnelles et inflammatoires au niveau nasal et bronchique qui sont corrélées au tabagisme. Cependant chez ces fumeurs adultes jeunes, le tabagisme n’a pas été associé au déclin de la fonction pulmonaire probablement du fait qu’il est peu probable que la spirométrie détecte des modifications physiologiques précoces bronchiques.

(Commentaires:

C. Krespine