Mois : octobre 2013

Radiothérapie stéréotaxique ou radiochirurgie : l’avenir est déjà là !
Radiosurgery: the future is here!

Dr Alain Toledano
Institut de cancérologie Hartmann, centre de radiothérapie, Levallois-Perret

Vous en avez forcément entendu parler, même si tous vos patients n’y ont pas encore accès : la radiochirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique.

Elles représentent moins de 1 % des irradiations en France, mais devraient sans nul doute connaître une ascension fulgurante ces prochaines années.

Peut-on encore parler d’innovation, lorsque plusieurs centaines de milliers de patients ont déjà bénéficié de ces techniques à travers le monde ?

Peut-on envisager de ne pas les proposer lorsqu’elles se positionnent souvent comme les seules potentiellement curatives dans certaines situations oncologiques ?

La radiothérapie stéréotaxique est un type de radiothérapie externe. Stéréo signifie “en 3 dimensions” (3D) et taxique signifie “explorer”.

On parle de radiochirurgie lorsqu’on émet une seule dose élevée de radiation vers la cible (fraction unique), et de radiothérapie stéréotaxique quand on émet de plus faibles doses de radiation qu’on administre en plusieurs séances (fractions multiples) jusqu’à ce qu’on atteigne la dose totale souhaitée.

Dans ces 2 situations, l’avancée technologique aura permis de délivrer des rayonnements ionisants, sur un volume cible réduit, par de multiples minifaisceaux, avec une très grande précision géométrique, de l’ordre du millimètre, sur des cibles mobiles. Un fort gradient décroissant de dose en périphérie épargne les tissus sains.

Cela implique des modifications de paradigmes, avec une irradiation se basant plus sur un raisonnement ablatif, entraînant dans son sillon des altérations vasculaires et d’autres modifications du microenvironnement péritumoral ; on ne se fie quasiment plus à la radiosensibilité intrinsèque des tissus, ces hautes doses précisément délivrées permettant des résultats souvent spectaculaires en termes de contrôle local.

Ce numéro spécial de La Lettre du Cancérologue est consacré entièrement à la radiochirurgie et à la radiothérapie stéréotaxique. On y développera les pathologies intracrâniennes, mais également l’application de ces techniques aux pathologies extracrâniennes.

Les perspectives thérapeutiques non invasives dans les cancers bronchiques, autant que l’approche destructrice des métastases pulmonaires, y sont traitées.

De nouvelles indications, comme les irradiations hépatiques, des hépatocarcinomes aux métastases, sont développées et prometteuses.

Les traitements très courts des cancers de la prostate localisés font leur apparition ; et la “facilité” des schémas d’irradiation sans caractère invasif, sans contrainte d’immobilisation majeure, rendus possibles par des systèmes d’imagerie performants détectant les mouvements instantanément, rendra plus simple la prise en charge d’une population plus âgée et qui se déplace souvent plus difficilement.

La radiochirurgie du rachis, les réirradiations et les toxicités acceptables de ces traitements ouvrent des champs d’investigation nouveaux, sans compter la perspective de traitements séquentiels locaux répétés de toutes ces maladies paucimétastatiques – qui aujourd’hui sont plus enclines à recevoir des chimiothérapies et des thérapies ciblées à long terme – que cet essor technologique nous permet.

Nous allons vivre une prochaine décennie de développements cliniques passionnants, sans doute en mettant en place un nombre considérable d’essais cliniques de conception nouvelle, et remettant en cause certains concepts…

Quand vous recherchez le parfait ciblage des tumeurs, vous redécouvrez plus que jamais qu’elles sont mouvantes, et qu’irradier à une dose efficace, c’est accepter de léser en partie le tissu environnant.

Heureusement, ce fatalisme n’a pas raison de l’énergie qu’investissent les oncologues radiothérapeutes dans la radiothérapie d’aujourd’hui, avec le secret espoir d’une radiothérapie d’efficacité supérieurement améliorée et sans effets indésirables.

Tout cela a un prix, et le cancer est l’affaire de tous ! Plus que jamais la multidisciplinarité doit oeuvrer pour que nous puissions disposer de ces techniques, et les utiliser à bon escient, tant les infrastructures et la précision nécessaires rendront rares dans un premier temps les sites de traitement capables de répondre à la demande grandissante.

Comme disait Théophraste, “la plus coûteuse des dépenses, c’est la perte de temps”, ce qui est d’autant plus approprié en matière de cancérologie.

Il nous tarde donc de voir l’essor de la radiochirurgie et de la radiothérapie stéréotaxique en France, pour le plus grand bénéfice des patients.

L’utilisation d’un nouveau test rapide de détection de la tuberculose permet d’améliorer le diagnostic de la maladie et la mise en route du traitement, selon une étude rendue publique dans la revue médicale britannique The Lancet.

Intitulé Xpert MTB/RIF, ce nouveau test permet de détecter le bacille de Koch en moins de deux heures, contre plusieurs semaines pour la méthode traditionnelle qui combine l’observation microscopique des crachats et une radiographie du thorax.

Comme il permet de détecter en même temps la résistance à la rifampicine, le principal traitement antituberculeux actuel, il a reçu le feu vert de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2011 pour tester des patients séropositifs ou susceptibles de développer une tuberculose résistante.

Pour mesurer l’efficacité du test rapide en « situation réelle », des chercheurs dirigés par le Pr Keertan Dheda, de l’Université du Cap en Afrique du sud, ont soumis un premier groupe de quelque 700 personnes suspectées d’avoir la tuberculose au test rapide et un second groupe de 700 malades potentiels à l’observation microscopique des crachats.

Le test rapide s’est avéré plus efficace pour diagnostiquer les cas de tuberculose confirmés ensuite par une culture positive, en repérant 83% d’entre eux contre seulement 50% détectés grâce au prélèvement des crachats. Il a également permis de débuter plus rapidement un traitement soit 52% dès le premier jour contre 35% et de réduire de moitié le nombre de patients tuberculeux abandonnant leur traitement (8% contre 15%). Malgré des traitements instaurés plus tardivement et moins bien suivis dans le second groupe, l’évolution de la maladie était globalement la même deux et six mois plus tard.

Selon Médecins sans frontières, la bédaquiline, nouveau médicament contre la tuberculose (TB),  illustre le besoin d’un changement d’approche dans le développement et la mise à disposition de nouveaux traitements.

En décembre 2012, l’enregistrement aux États-Unis de la bédaquiline, un nouveau médicament contre la tuberculose commercialisé par Janssen, une filiale de Johnson & Johnson ( J & J), a mis fin à cinquante ans d’absence de recherche et de développement (R & D) de médicaments contre la tuberculose.

« Le nouveau médicament est évidemment une chance, mais ce dont nous avons vraiment besoin, ce sont de nouvelles combinaisons de médicaments pour traiter la TB-DR (tuberculose résistante aux médicaments) », précise le Dr Cathy Hewison, spécialiste de la tuberculose à MSF.

La US Food and Drug Administration (FDA) a accéléré l’approbation de bédaquiline, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a publié des directives rapides pour son utilisation, et J & J a assez largement poussé pour son enregistrement. « Ce sont des signes positifs, montrant que les acteurs de la lutte contre la tuberculose sont prêts à se mobiliser rapidement lors de l’arrivée de nouveaux médicaments. Mais pour atteindre l’objectif d’un tout nouveau traitement, il faut un changement plus radical dans la façon dont les médicaments antituberculeux sont développés et mis sur le marché » estime MSF dans un communiqué. « Il faut que la recherche se fasse de façon participative et dès le début, au lieu d’avoir des sociétés qui travaillent chacune dans leur coin ».

L’OMS estime que moins de 20 % des cas de tuberculose résistante aux médicaments dans le monde sont diagnostiqués et traités. Le traitement étant long, lourd, coûteux et peu efficace, avec des taux de guérison globaux qui ne dépassent pas 50%, l’élargissement du diagnostic et du traitement de la TB-DR est extrêmement difficile. « Les pays les plus affectés devraient multiplier les efforts pour diagnostiquer et traiter la TB-DR dès aujourd’hui, afin que des programmes de soins solides soient en place. Ceci permettra d’assurer une utilisation responsable et efficace des nouvelles combinaisons de traitements une fois qu’elles seront disponibles. Pour atteindre cet objectif, les pays auront besoin de soutien, par exemple par le Fonds mondial, qui aura donc besoin d’un financement à la hauteur », insiste Médecins sans frontières.

« Nous devons également travailler dès aujourd’hui pour que les prix des nouveaux traitements soient accessibles, poursuit Sharonann Lynch. La structure de prix prévue pour la bédaquiline par J & J oblige les pays à revenu intermédiaire, dont certains sont parmi les plus durement frappés par la TB-DR, à payer 3 000 dollars pour un traitement de six mois. Ceci est le prix d’un seul médicament – mais il faut garder à l’esprit que plusieurs médicaments sont nécessaires pour un traitement efficace. “Si les nouvelles combinaisons de traitements à venir coûteront plusieurs milliers de dollars même dans les pays les plus pauvres, comme c’est le cas aujourd’hui, comment ces pays pourront alors améliorer l’accès à ces médicaments et augmenter le nombre de patients soignés ? »

À l’issue d’une revue de la littérature, les experts du CIRC « ont conclu qu’il existait suffisamment de preuves pour affirmer que l’exposition à l’air extérieur est une cause de cancer avéré de cancer du poumon. Il existe également une association positive pour le cancer de la vessie », souligne le CIRC. Le risque de cancer du poumon augmente avec l’exposition aux matières particulaires et à la pollution de l’air.

Les experts ont évalué séparément ces matières particulaires, comme par exemple les particules fines. Elles aussi ont aussi été classées par le CIRC dans la catégorie « cancérigène certain » (groupe 1).

Cancer du poumon et de la vessie

Mais la nouveauté reste bien le classement dans ce groupe de la pollution atmosphérique. Le CIRC avait déjà évalué de nombreux produits et mélanges chimiques présents dans l’air environnant : gaz d’échappement des moteurs Diesel, solvants, métaux et poussières. C’est la première fois que la pollution atmosphérique, déjà connue pour augmenter les risques d’un large éventail de maladies, comme les maladies respiratoires et cardiaques, est classée comme cause de cancer.

« Notre tâche était d’évaluer l’air que tout le monde respire plutôt que de nous concentrer sur des polluants atmosphériques spécifiques », a précisé le Dr Dana Loomis chef adjoint de la section des Monographies. « Nous savons maintenant que la pollution de l’air extérieur n’est pas seulement un risque majeur pour la santé en général, mais aussi l’une cause environnementale de premier plan des décès par cancer », a renchéri le Dr Kurt Straif, chef de la section des Monographies du CIRC.

10 % des cancers du poumon liées à des causes environnementale

Les Monographies sont un programme du CIRC surnommé aussi « l’encyclopédie des cancérogènes » et qui constitue une source de données scientifiques faisant autorité sur les substances et les expositions cancérogènes pour l’homme.

Les experts ont évalué plus de 1 000 articles scientifiques sur des études menées sur les 5 continents (Europe, Amérique du nord et du sud et en Asie) incluant plus des millions de personnes. Les résultats des études passées en revue vont dans le même sens : l’accroissement significatif du risque de cancers du poumon.

Toutefois les experts précisent que le tabac demeure la principale cause. Seulement « 10 % environ des cancers du poumon sont liés à des causes environnementales comme la pollution de l’air », a indiqué Christopher Wild, directeur du CIRC. En 2010, 223 000 décès liés d’un cancer du poumon étaient dus à une exposition à la pollution atmosphérique, selon les données du centre.

Appel à l’action

Les principales sources de pollution de l’air extérieur sont les transports, la production stationnaire d’électricité, les émissions industrielles et agricoles, le chauffage résidentiel et la cuisine. Si la composition de la pollution atmosphérique et les niveaux d’exposition varient de façon importante en fonction des lieux géographiques – une hausse significative a été observée ces dernières années dans un pays comme la Chine -, les experts soulignent que leurs conclusions « s’appliquent à toutes les régions du monde ».

Le CIRC espère que ce classement constitue « une étape importante » et un « signal fort » envoyé à la communauté internationale « pour qu’elle agisse sans délai ». Maintenant que les faits ont été établis par les scientifiques, ils en appellent aux politiques et à une action de santé collective. Les données détaillées seront publiées en ligne par « The Lancet oncology ».

Le Quotidien du Médecin par le Dr Lydia rchimède

Thomas KH et coll. : Smoking cessation treatment and risk of depression, suicide, and self harm in the Clinical Practice Research Datalink : prospective cohort study

Avant que la cigarette électronique ne monopolise le devant de la scène, les fumeurs motivés pour le sevrage disposaient déjà de plusieurs aides à l’arrêt du tabac : les substituts nicotiniques, la varénicline, le bupropion et les consultations de motivation. La varénicline et le bupropion ont toutefois soulevé quelques inquiétudes sur leur sécurité d’emploi après des signalements de tentatives de suicide ou de suicide au cours des traitements. Les études réalisées alors ont donné des résultats contradictoires. Le suicide étant un événement rare, les essais randomisés se heurtent à la difficulté de recruter suffisamment de patients pour que les résultats soient convaincants. Quant aux études observationnelles, elles sont sujettes à des biais, notamment les possibles imprécisions des recueils de données et le biais de confusion par indication. L’exemple le plus flagrant de biais possible est le fait que les fumeurs ont un risque de dépression et de suicide supérieur aux non fumeurs, ce qui peut dès le départ fausser les résultats d’une étude observationnelle.

Pour écarter ces risques d’imprécision, une équipe du Royaume-Uni a réalisé une étude prospective de cohorte, avec plusieurs méthodes d’analyse des données, dans le but d’écarter un maximum de risque de biais. Les auteurs ont comparé le risque de suicide chez les patients sous varénicline et bupropion avec celui qui était rapporté pour ceux qui avaient opté pour les substituts nicotiniques.

Sur les 119 546 personnes recrutées, désirant une aide au sevrage tabagique, 62,2 % avaient opté pour les substituts nicotiniques, 26,2 % pour la varénicline et 5,6 % pour le bupropion. Au total, pendant les 3 mois du sevrage, 92 cas de suicides ou de tentatives de suicide ont été signalés et 1 094 cas de dépression nécessitant un traitement. L’analyse des données ne conclut pas à l’augmentation du risque de suicide chez les patients sous varénicline par rapport à ceux qui utilisent les substituts nicotiniques (Hazard Ratio [HR] 0,88 ; intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,52 à 1,49), non plus que du risque de dépression (HR 0,75 ; IC 0,65 à 0,87). Les conclusions sont sensiblement les mêmes pour les patients sous bupropion, qui ne sont pas plus exposés que les utilisateurs de substituts nicotiniques au risque de suicide (HR 0,83 ; IC 0,30 à 2,31) ni de dépression (HR 0,63 ; IC 0,46 à 0,87). Toutes les méthodes d’analyse utilisées par les auteurs de ce travail donnent des résultats allant dans le même sens.

James A et coll.: TH2 specific biomarker profile determines steroid responsiveness in severe asthma.
Thomson et coll.: Serum periostin but not airway POSTN expression is reduced in smokers with asthma.
Congrès de l’European Respiratory Society (Barcelone) : 7 au 11 septembre 2013.

Les concentrations sériques en périostine, qui reflètent l’inflammation liée aux éosinophiles, pourraient être un marqueur simple de la réponse aux glucocorticoïdes dans l’asthme sévère d’après les résultats de chercheurs de l’Institut Karolinka (Suède) et d’une équipe japonaise. Ils ont examiné l’utilité potentielle de marqueurs spécifiques Th2, périostine, éosinophiles et NO exhalé. Après une période d’optimisation du traitement de 4 semaines, des patients souffrant d’asthme sévère (n = 85) et d’asthme d’intensité légère à modérée (n = 66) ont été randomisés en double aveugle entre 2 semaines de prednisolone par voie orale (0,5 mg/kg/jour) et un placebo. Les taux plasmatiques de périostine étaient similaires à l’inclusion dans les deux groupes. La corticothérapie améliorait la fonction pulmonaire uniquement dans le groupe asthme sévère. Par ailleurs, les corticoïdes ont entraîné une réduction significative de la périostine (82 vs 68 ng/ml ; p < 0,0001). Les patients atteints d’asthme sévère ayant les plus fortes concentrations en NO exhalé, en éosinophiles (sang et expectorations), et en périostine, présentaient les améliorations les plus importantes de la fonction pulmonaire (FEV1) en réponse à la corticothérapie. La corrélation était bonne entre périostine, NO exhalé, éosinophiles et IgE totales.

Sachant que le tabagisme dans l’asthme est associé à une inflammation non éosinophilique des voies respiratoires et à une insensibilité aux corticostéroïdes, une autre étude s’est préoccupée de l’expression de la périostine dans le sérum et dans les voies respiratoires en fonction du statut tabagique. Elle montre que la périostine sérique est abaissée par le tabagisme chez les asthmatiques, comme chez les personnes en bonne santé, alors que l’expression de son gène POSTN dans les voies respiratoires est similaire chez asthmatiques fumeurs et non-fumeurs. La corticothérapie orale réduisait la périostine sérique, en particulier chez les asthmatiques non fumeurs. « Le rôle de la périostine comme un biomarqueur potentiel de l’inflammation Th2 dans l’asthme nécessite une évaluation plus poussée chez les fumeurs » concluent les chercheurs américains et britanniques.