BPCO, CI, Risque, Mycobactériose

Maladies pulmonaires chroniques, corticoïdes inhalés (CI) et risque de mycobactérioses non tuberculeuses.

Andréjak C. et al. Thorax; 2013; 68; 3: 256-262.

http://thorax.bmj.com/content/68/3/256.abstract

            L’utilisation des CI dans les pathologies respiratoires chroniques comme facteur de risque de mycobactérioses non tuberculeuses (MNT) a été examiné dans une étude cas-témoin basée sur la population ayant inclus 10 témoins appariés par cas de MNT.

            Globalement, l’atteinte respiratoire chronique a été associée à une augmentation de risque de MNT multiplié par 16.5 (95% ; IC : 12.2-22.2). L’OR ajusté pour la MNT a été multiplié par 15.7 fois pour la BPCO, 7.8 pour l’asthme, 9.8 pour la pneumoconiose, 187.5 pour les bronchectasies et 178.3 en cas d’antécédent de tuberculose. Les OR étaient de 29.1 pour les patients souffrant de BPCO traités par CI de façon courante et de 7.6 pour ceux souffrant de BPCO n’ayant jamais reçu de CI. Parmi les patients souffrant de BPCO, les Ors augmentaient avec la dose de CI de 28.1 aux faibles doses prises à 47.5 en cas de prise de doses élevées (> de 800µg/j). L’OR a été plus élevé avec la prise de Fluticasone qu’avec la prise de Budésonide.

            Il est conclu que les maladies respiratoires chroniques, particulièrement les BPCO traités par CI sont un facteur de risque puissant de MNT.

(Commentaire : jugeons avec le principe du rapport Bénéfice/Risque et non par cet abominable principe de précaution)

C. Krespine

BPCO, CI, Risque, Mycobactériose

Maladies pulmonaires chroniques, corticoïdes inhalés (CI) et risque de mycobactérioses non tuberculeuses.

Andréjak C. et al. Thorax; 2013; 68; 3: 256-262.

http://thorax.bmj.com/content/68/3/256.abstract

            L’utilisation des CI dans les pathologies respiratoires chroniques comme facteur de risque de mycobactérioses non tuberculeuses (MNT) a été examiné dans une étude cas-témoin basée sur la population ayant inclus 10 témoins appariés par cas de MNT.

            Globalement, l’atteinte respiratoire chronique a été associée à une augmentation de risque de MNT multiplié par 16.5 (95% ; IC : 12.2-22.2). L’OR ajusté pour la MNT a été multiplié par 15.7 fois pour la BPCO, 7.8 pour l’asthme, 9.8 pour la pneumoconiose, 187.5 pour les bronchectasies et 178.3 en cas d’antécédent de tuberculose. Les OR étaient de 29.1 pour les patients souffrant de BPCO traités par CI de façon courante et de 7.6 pour ceux souffrant de BPCO n’ayant jamais reçu de CI. Parmi les patients souffrant de BPCO, les Ors augmentaient avec la dose de CI de 28.1 aux faibles doses prises à 47.5 en cas de prise de doses élevées (> de 800µg/j). L’OR a été plus élevé avec la prise de Fluticasone qu’avec la prise de Budésonide.

            Il est conclu que les maladies respiratoires chroniques, particulièrement les BPCO traités par CI sont un facteur de risque puissant de MNT.

(Commentaire : jugeons avec le principe du rapport Bénéfice/Risque et non par cet abominable principe de précaution)

C. Krespine

Tuberculose infection, Prévention, BCG

Moindre prévalence de la tuberculose infection chez les sujets vaccinés par BCG : une étude transversale chez des détenus adultes.

Chan P-C et al. Thorax; 2013: 68; 3 ; 263-268

http://thorax.bmj.com/content/68/3/263.abstract

            L’effet de la vaccination par BCG contre la tuberculose infection a été évalué parmi 2 385 détenus adultes dont 25% avaient un QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-IT) =/> 0.35 IU/ml. Avec l’augmentation de l’âge il était observé une majoration des tuberculoses infections latentes respectivement 14% – 32% – 50% suivant l’âge de 18-34 ans – 35-54 ans et =/>55 ans. Le nombre de cicatrices de BCG était inversement corrélé avec les résultats du QFT-IT à la fois pour la tuberculose infection et la tuberculose infection récente dans les 3 groupes d’âge.

            En conclusion, les résultats suggèrent que le vaccin BCG semble avoir un effet protecteur pendant plusieurs décennies chez les adultes vaccinés en relation avec le nombre d’infections récentes (QFT-IT =/> 0.7IU/ml). Ces résultats ont des implications importantes pour la politique nationale vis-à-vis de la vaccination BCG.

(Commentaire :

C. Krespine

Tuberculose, Dépistage, QFT

Dépistage des adultes contacts  par QuantiFERON effectué une seule fois: une étude prospective de cohorte du risque de tuberculose.

Haldar P. et al Thorax ; 2013 ; 68 ; 3 ; 240-246

http://thorax.bmj.com/content/68/3/240.abstract

            Pour quantifier le risque de tuberculose sur 2 ans et évaluer la performance du QuantiFERON-in tube (QFT-IT) effectué une seule fois chez les adultes en contact avec un sujet tuberculeux, ainsi que comparer les risques de tuberculose entre les sous-groupes classés selon qu’ils ont été exposés à des tuberculeux à frottis positif vs à frottis négatif, 8 à 12 semaines après la notification de la maladie une étude prospective de cohorte a été effectué.

            Il a été observé 43 tuberculoses survenues chez 1 768 contacts adultes sur une moyenne de 717 jours. L’appariement des souches entre le cas index et les contacts a été démontrable chez 18/22 (82%) des échantillons appariés. Aucun contact (0/98) recevant un traitement par 3R/H n’a développé une tuberculose. 215/817 adultes testés de façon appropriée (26.3%) avaient un QFT-IT positif, 14 des 112 adultes non traités QFT-IT positif ont développé une tuberculose (taux sur 2 ans) soit 13.4% (7.7 à 21.1). Le modèle a nécessité 35 contacts dépistés par QFT-IT pour identifier un contact ayant développé une tuberculose sur 2 ans. Les taux de tuberculose ont été comparables entre des QFT-IT des contacts de sujets avec frottis positif et négatif. Parmi les contacts les plus âgés QFT-IT positif, le taux de tuberculose a été moindre (8.9% – 3.3 à 19.1) et semblable au taux du groupe en entier.

            Il est conclu que le dépistage par QFT-IT effectué en une seule fois pour les contacts de tuberculeux est efficace chez les adultes jeunes.

(Commentaire : ça reviendra toujours moins cher)

C. Krespine

Un nouveau souffle pour les corticoïdes inhalés ?

En 2013, les praticiens vont disposer de deux nouveaux corticoïdes inhalés (CI) pour le traitement en première intention des patients de plus de 12 ans ayant un asthme persistant léger à modéré. Zoom sur l’intérêt et les qualités requises des molécules de cette classe pharmacologique.

La nature inflammatoire de l’asthme étant clairement démontrée, la prescription d’un CI seul représente le traitement de fond de première intention dans l’asthme persistant léger à modéré (recommandations 2012 du GINA [Global Initiative for Asthma] [1]). En France, jusqu’à présent, trois molécules de CI étaient à la disposition des praticiens : le béclométasone dipropionate, le budésonide et la fluticasone. Nouveauté en 2013, les médecins vont disposer de deux autres molécules : le mométasone furoate (CI en poudre sèche) (2) et le ciclésonide (en spray aérosol-doseur) (3). Ces médicaments novateurs vont permettre d’élargir les options thérapeutiques chez les patients asthmatiques.

Quelles qualités requises ?

Globalement, le bon rapport efficacité/tolérance des CI dépend de plusieurs facteurs liés aux caractéristiques intrinsèques de chaque molécule (pharmacodynamie et pharmacocinétique), aux dispositifs utilisés, aux patients (âge, facteurs génétiques, fonction respiratoire) et à différents paramètres exogènes (tabac, infections…).

De la pharmacodynamie…

Plusieurs paramètres pharmacodynamiques sont associés à une meilleure efficacité d’un CI délivré par inhalation : des particules de petite taille, une lipophilie élevée, une bonne conjugaison lipidique, ainsi qu’une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes (4).

 Taille des particules et dépôt pulmonaire

La taille des particules délivrées détermine la proportion de produit qui va se déposer dans les petites voies aériennes (les plus petites bronchioles ont un diamètre < 2 μm). Dans une étude récente réalisée in vitro (5), il a été montré que le diamètre médian des particules délivrées par aérosol doseur était < 2 μm pour le béclométasone et le ciclésonide et de 2,8 μm pour la fluticasone. Dans un autre travail, le diamètre aérodynamique médian de masse (MMAD) des particules de ciclésonide délivrée par spray aérosol-doseur était de 1,5 μm (6). Quant au dépôt pulmonaire, il est principalement conditionné par la fraction respirable des particules émises par les différents systèmes d’inhalation (7). Les nouvelles formulations, en solution pour inhalation, propulsées par le gaz hydrofluoroalkane (HFA), permettent une pénétration pulmonaire plus profonde et la délivrance de plus fines particules, associée à une diminution du dépôt ORL. A titre d’exemple, le nouveau spray aérosol doseur de ciclésonide permet une déposition pulmonaire totale de 52 % et une déposition pulmonaire élevée jusqu’aux petites bronches (55,8 % de la dose atteint les zones périphériques pulmonaires) (4).

 Lipophilie

Une fois déposé au niveau des bronches, le CI doit traverser les membranes cellulaires pour se fixer sur ses récepteurs qui sont situés dans le cytoplasme. Or, ce passage transmembranaire se fait d’autant plus facilement que la lipophilie de la molécule est élevée.

 Conjugaison lipidique

Par ailleurs, la capacité du CI à se lier aux lipides intracellulaires, par une réaction de conjugaison, favorise sa rétention pulmonaire augmentant ainsi l’effet anti-inflammatoire et le prolongeant (possibilité d’une prise quotidienne), tout en réduisant les risques d’effet systémique par diminution de la concentration plasmatique du produit (4). Cette réaction de conjugaison est réversible et permet donc la rétention, puis la libération progressive des corticoïdes (7).

 Affinité aux récepteurs

Enfin, le complexe CI/récepteur se forme d’autant plus rapidement et est d’autant plus stable que l’affinité du CI pour son récepteur est grande (4). Ces différences d’affinité expliquent en partie pourquoi les corticoïdes inhalés ne doivent pas être comparés microgramme par microgramme, mais en terme de doses d’efficacité. Des équivalences de doses ont ainsi été définies entre ces produits (tableau 3-1,3-4, GINA 2012 [1]). Le complexe CI/récepteurs pénètre ensuite dans le noyau où il module l’activité régulatrice de séquences d’ADN et modifie la transcription de gènes impliqués dans la synthèse de protéines pro-inflammatoires. La libération des médiateurs de l’inflammation bronchique est ainsi altérée. Ces effets moléculaires sont à l’origine des propriétés pharmacologiques des CI et de leurs effets cliniques démontrés depuis de nombreuses années : amélioration de la fonction respiratoire et de la réactivité bronchique et réduction des symptômes asthmatiques et du risque d’exacerbations (1).

A la pharmacocinétique

D’un point de vue pharmacocinétique (4), la sécurité d’emploi d’un CI est d’autant plus grande que :

– la molécule est inhalée sous forme inactive avec transformation en métabolite actif au niveau pulmonaire (ce qui est le cas pour le béclométasone dipropionate et le ciclésonide),
– le dépôt dans la sphère oropharyngée est faible,
– la biodisponibilité orale est négligeable,
– la fixation protéique est élevée,
– la vitesse d’élimination est rapide (4).

A noter que la plupart des CI utilisés dans l’asthme ont une clairance élevée et une fixation protéique importante.

L’impact du dispositif aussi !

La facilité d’utilisation du dispositif d’inhalation est également un critère important car il favorise la bonne délivrance du traitement (en limitant les erreurs techniques d’inhalation) et permet une meilleure observance.

Une prescription de CI insuffisante

En dépit d’un rapport efficacité/tolérance favorable et d’un service médical rendu (SMR) important, les CI restent des médicaments insuffisamment prescrits comme l’ont montré deux études récentes.

Dans un travail de l’IRDES, près de la moitié des patients asthmatiques de pallier I (ß2 mimétique seul) étaient non contrôlés et auraient du recevoir un traitement par CI (8). Par ailleurs, une enquête conduite dans 5 pays européens montre qu’en 2010, 53,5 % des patients présentaient un asthme insuffisamment contrôlé (9). Les résultats sont comparables avec ceux de 2006 dans tous ces pays (sauf pour l’Allemagne où le taux de contrôle a augmenté). En France, le pourcentage de patients contrôlés a même diminué entre 2008 et 2010 (p = 0,033).

Vers un meilleur contrôle de l’asthme ?

La mise à disposition en 2013 du mométasone furoate et du ciclésonide serait-elle susceptible de faire évoluer une telle situation ? Question d’autant plus légitime que ces molécules novatrices apportent un plus dans la prise en charge des patients asthmatiques en autorisant une prise unique.

De plus, le ciclésonide, délivré sous forme d’une prodrogue activée au niveau des poumons avec une faible déposition oropharyngée, rend le rinçage de la bouche non obligatoire et permet de limiter les effets indésirables locaux (taux de candidose orale égal ou inférieur au placebo) (2).

A suivre…

(1) Global strategy for asthma management and prevention. GINA (Global Initiative for Asthma) 2012.
(2) RCP mométasone furoate – Vidal 2013.
(3) RCP ciclésonide – Vidal 2013.
(4) Derendorf  H et coll. : Relevance of pharmacokineticsand pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006 ; 28 : 1042-1050.
(5) Tjalling W et coll. : Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers : consistency of delivered dose and particle size distribution. Respiratory Medecine 2009 ; 103 : 1167-1173.
(6) Drollman A et coll. : Equivalent pharmacokinetics of the active metabolite of ciclesonide with and without use of the aerochamber plus TM specer for inhalation. Clin Pharmacokinet 2006 ; 45 (7) : 729-736.
(7) Du bon usage des corticoïdes inhalés chez l’enfant asthmatique (nourrisson inclus).Groupe de Recherche sur les Avancées en Pneumo-Pédiatrie (GRAPP). Rev Mal Respir 2004 21 : 1215-1224
(8) Afrite A et coll. : L’asthme en France en 2006 : prévalence, contrôle et déterminants. IRDES n°549 – Janvier 2011.
(9) Demoly P et coll. : Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. Eur Respir Rev 2012 ; 21 : 123 : 66-74.

Asthme, Exacerbation, Profession

L’asthme exacerbé au travail et l’asthme professionnel différent-ils réellement ?

Lemière C. et al. J Allergy Clin Immunol ; 2013 ; 131 ; 3 : 704-710

http://www.jacionline.org/article/S0091-6749(12)01387-5/abstract

            Une étude prospective observationnelle a été effectuée pour : 1/ comparer les caractéristiques cliniques, fonctionnelles et inflammatoires des travailleurs souffrant d’asthme exacerbé au travail (AET) à celles des travailleurs souffrant d’asthme professionnel (AP), et 2/ comparer entre les 2 groupes leur utilisation des soins médicaux et les coûts en rapport comme entre le groupe de travailleur souffrant à la fois d’AP et d’asthme aggravé par le travail et le groupe souffrant d’asthme non lié au travail (ANLT).

            Il a été ainsi inclus 154 asthmatiques dont 53 avec AET, 68 avec AP et 33 témoins avec ANLT. L’AET a été associé à de plus fréquentes prescriptions de corticoïdes inhalés (OR : 4.4), à un phénotype non éosinophile (OR : 0.3), une tendance à un moindre VEMS (OR : 0.9) et un plus grand pourcentage de fumeurs (OR : 2.5) qu’en cas de diagnostic d’AP. L’utilisation de soins médicaux et les coûts associés ont été dix fois plus élevés qu’en cas d’ANLT.

            Il est conclu que l’AET semble avoir des caractéristiques d’asthmes de plus grande sévérité qu’en cas d’AP. Á l’inverse de l’AP, l’AET a été associé à un phénotype non éosinophile. Á la fois l’AET et l’AP ont été associés à un besoin de soins médicaux plus importants et un coût direct 10 fois plus élevé qu’en cas d’ANLT.

(Commentaire : Et oui le travail c’est très mauvais pour la santé)

C. Krespine

Evolution de l’emphysème au cours de la BPCO selon le scanner thoracique

L’emphysème est l’un des facteurs de la limitation des débits aériens dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Cette anomalie morphologique du parenchyme pulmonaire se traduit sur le scanner thoracique par des zones de faibles densités. Des auteurs ont utilisé des données issues de la cohorte ECLIPSE, une grande étude observationnelle dans la BPCO, pour examiner l’évolution de la densité pulmonaire quantifiée par tomodensitométrie. Les relations entre l’emphysème et diverses caractéristiques cliniques ont également été explorées.

Sur 1 954 malades éligibles, seuls 1 928 seront finalement inclus en raison d’un changement de statut tabagique pendant l’étude pour 26 d’entre eux. Tous ont eu un scanner thoracique à l’entrée puis à un an et à 3 ans. Tous ces examens ont été interprétés puis comparés de façon centralisée. La densité, exprimée par percentiles a été la méthode utilisée pour quantifier l’emphysème : la valeur au 15e centile inférieur de la densité pulmonaire a été déterminée (PD15) et une valeur élevée de PD15 indique donc un emphysème moins marqué. La variation annuelle de la densité du poumon a été calculée comme étant le changement de la PD15 par an, corrigé par le volume pulmonaire total.

La densité pulmonaire à l’état basal est influencée par l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, le tabagisme (actuel et antérieur) et l’importance de l’atteinte fonctionnelle. Les auteurs ont choisi comme exemple de référence la PD 15 d’un patient de 60 ans, au stade II de gravité (classification de GOLD), avec un IMC de 25 kg/m2, ancien fumeur et ne souffrant pas d’exacerbation à répétition. Un malade plus âgé, avec une BPCO plus grave et des exacerbations fréquentes aura un emphysème plus important sur les données scannographiques, avec une PD 15 plus basse. A l’inverse, les femmes, les malades avec un IMC élevé et les fumeurs actifs ont initialement moins d’emphysème et une valeur de PD 15 plus élevée.

La baisse observée de la PD 15 au cours du temps est en moyenne de -1,13 g /l et par an. La baisse annuelle de la densité pulmonaire est plus rapide chez les femmes (de -0,41 g /l et par an, p =0,003) par rapport aux hommes et chez les fumeurs actifs (de -0,29 g /lpar an, p=0,047) par rapport aux anciens fumeurs.

Cette étude confirme que la présence et la progression de l’emphysème au cours de la BPCO peuvent être mesurées et surveillées par tomodensitométrie thoracique. Cette disparition visible du parenchyme pulmonaire est évolutive et notamment majorée en cas de poursuite de l’intoxication tabagique. Encore un argument pour persuader les patients qu’il est toujours bénéfique d’arrêter de fumer !

« Médecins à diplôme étranger : qui sont-ils ? »

Dans sa dernière édition de l’atlas de la démographie médicale, l’Ordre des médecins recense en France au 1er janvier 2012 19.890 praticiens à diplôme étranger, soit 7,4% des médecins inscrits au tableau de l’Ordre. Un chiffre plutôt modeste au regard d’autres pays comme l’Angleterre ou l’Irlande où la proportion dépasse 30% mais qui s’inscrit en hausse de plus de 20% entre 2007 et 2010. Le plus souvent, ces médecins sont formés en Algérie (22,7% de diplômés), puis en Roumanie (16,6%) et en Belgique (9,3%). Ce palmarès varie quelque peu si l’on regarde le flux migratoire sur l’année 2011 seulement, souligne Le Quotidien du Médecin. Sur cette période, la Roumanie a formé le plus de nouveaux inscrits avec 28% des diplômés, devant l’Algérie (17%). Viennent ensuite la Syrie, l’Italie et la Belgique (5% chacun). Concernant le profil de ces praticiens, ils sont plus de 61% à exercer en tant que salariés, contre 40,6% pour les médecins à diplôme français. L’exercice libéral ne représente que 24,9% (contre 49,2% pour les Français), l’exercice mixte, 11% (libéral et salarié). Enfin, selon une note d’analyse publiée en décembre 2012 par le Centre d’analyse stratégique, les médecins étrangers sont sous représentés au sein de la population des spécialistes. Ils ne constituent que 3,5% des effectifs. Mais cette proportion augmente considérablement dans certaines spécialités: anesthésie (9,5%), pédiatrie, psychiatrie, gynécologie-obstétrique, urgences.

Vaccin contre la grippe : efficacité enrouée

La souche AH3N2 contenue dans le vaccin contre la grippe cet hiver n’était pas exactement celle sélectionnée initialement pour entrer dans la composition du produit. En cause, une mutation au moment de la culture sur œuf. Or, cette dernière a été constatée trop tardivement pour envisager une reprise à zéro de la production. Cet incident survenu au cours du processus de préparation a entraîné une diminution de l’efficacité du vaccin qui a probablement été de 50 % cette année, contre 70/75 % habituellement selon les experts de l’European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) dont l’évaluation annuelle sur l’efficacité du vaccin grippal, I-MOVE vient d’être publiée. Les conséquences de cette efficacité moindre restent à déterminer, sachant qu’en France les principales souches circulant ont été de type B et A(H1N1).
Source JIM

H7N9 : le bilan s’aggrave

Shanghai, le vendredi 5 avril 2013 – En dix jours, le virus aviaire H7N9, qui n’avait jusqu’alors jamais été identifié chez l’homme, a contaminé 14 personnes et tué six d’entre elles en Chine. La mort d’un agriculteur de 64 ans, résidant dans la province du Zhejiang a en effet été confirmée hier par Pékin : elle s’ajoute aux quatre décès déplorés à Shanghai et à une cinquième victime résidant également dans la province du Zhejiang. Alors que les plus grandes incertitudes demeurent quant au mode de contamination des patients, Shanghai a décidé d’imposer des mesures drastiques ce 5 avril. Des opérations d’abattage des volailles ont ainsi été entreprises, tandis que plusieurs marchés ont été fermés au public. Ces mesures n’ont fait que renforcer l’inquiétude des populations, alors que persistent toujours les interrogations et les polémiques provoquées par la découverte de milliers de cadavres de porcs dans le principal fleuve de la ville.

La Chine appelée à la plus grande transparence !

Ces crises sanitaires et vétérinaires à répétition ont conduit ces derniers jours certains journaux chinois à sortir de leur réserve habituelle. Plusieurs éditoriaux ont ainsi exhorté les autorités de Pékin et Shanghai à faire preuve de la plus grande transparence sur les conséquences de l’infection par le virus H7N9, leur rappelant le triste précédent de l’épidémie de SRAS au cours de laquelle la Chine avait en effet été critiquée pour son opacité. En réponse à ces demandes, le ministre chinois de la Santé a promis ce vendredi des « échanges ouverts et transparents avec l’OMS et les autres pays ».

Les Etats-Unis très vigilants

Pour l’heure, l’OMS semble parfaitement satisfaite de la transmission des informations par les autorités chinoises. L’agence de l’ONU a d’ailleurs adopté une communication très proche de Pékin martelant qu’il n’existe pour l’heure aucune preuve de transmission interhumaine et que tout risque de pandémie semble exclu. Cependant, en l’absence d’identification du virus H7N9 chez les volailles avec lesquelles certaines des victimes ont été en contact, l’origine de leur contamination reste pour le moment indéterminée. Cette situation incite aujourd’hui les Etats-Unis à faire savoir qu’ils suivent de très près l’évolution des événements.