Maladie des petites voies respiratoires et BPCO : quelle est l’association ?

Contexte

Le concept selon lequel les petites voies respiratoires conductrices ayant un diamètre inférieur à 2 mm deviennent le siège principal de l’obstruction de la circulation de l’air dans le cadre de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est bien établi dans la littérature scientifique et il est connu que la dernière génération de petites voies respiratoires conductrices, les bronchioles terminales, sont détruites chez les patients atteints d’une BPCO très sévère. Nous avons souhaité déterminer si la destruction des bronchioles terminales et transitoires (la première génération de voies respiratoires) survient avant, ou en même temps que la destruction du tissu emphysémateux.

Méthodes

Dans cette analyse transversale, nous avons appliqué un nouveau protocole d’imagerie TDM multirésolution aux échantillons de tissu obtenus à l’aide d’une méthode de prélèvement uniforme systématique afin de disposer d’échantillons non biaisés représentatifs du poumon entier ou du lobe pulmonaire de fumeurs ayant une fonction pulmonaire normale (témoins) et de patients atteints d’une BPCO légère (stade 1 de l’Initiative mondiale contre la BPCO [Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD]), d’une BPCO modérée (GOLD 2) ou d’une BPCO très sévère (GOLD 4). Les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 ou GOLD 2 et les fumeurs ayant une fonction pulmonaire normale ont fait l’objet d’une lobectomie et d’une pneumonectomie et les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 4 ont fait l’objet d’une transplantation pulmonaire. Des échantillons de tissu pulmonaire ont été utilisés pour l’évaluation stéréologique du nombre et de la morphologie des bronchioles terminales et transitoires, de la taille de l’espace aérien (intersection linéaire moyenne) et de la surface alvéolaire.

Résultats

Sur les 34 patients inclus dans cette étude, 10 étaient des témoins (fumeurs ayant une fonction pulmonaire normale), 10 étaient des patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1, 8 étaient atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 et 6 étaient atteints d’une BPCO de stade GOLD 4 avec emphysème centrolobulaire. Les 34 spécimens pulmonaires ont fourni 262 échantillons pulmonaires. Par rapport aux fumeurs témoins, le nombre de bronchioles terminales a diminué de 40 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 (p = 0,014) et de 43 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 (p = 0,036), le nombre de bronchioles transitoires a diminué de 56 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 (p = 0,0001) et de 59 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 (p = 0,0001) et la surface alvéolaire a diminué de 33 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 (p = 0,019) et de 45 % chez les patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 2 (p = 0,0021). Ces modifications pathologiques se sont avérées être corrélées à un déclin de la fonction pulmonaire. Nous avons également démontré une perte significative au niveau des bronchioles terminales et transitoires dans les échantillons pulmonaires issus des patients atteints d’une BPCO de stade GOLD 1 ou de stade GOLD 2 dont la surface alvéolaire était normale. Les petites voies respiratoires restantes se sont avérées avoir des parois épaissies et des lumières rétrécies, avec une obstruction croissante en fonction de l’avancement du stade GOLD de la BPCO.

Interprétation

Ces données montrent que la maladie des petites voies respiratoires est une caractéristique pathologique dans la BPCO légère et modérée. Fait important, cette étude souligne qu’une intervention précoce de modification de la maladie pourrait être nécessaire chez les patients atteints d’une BPCO légère ou modérée.

Financement: Instituts de recherche en santé du Canada.

Commentaire fait par Univardis sur l’article paru dans : The Lancet Pneumology,

Référence : Koo HK, Vasilescu DM, Booth S, et al. Small airways disease in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional study. Lancet Respir Med. 2018 Jul;6(8):591-602; doi: 10.1016/S2213-2600(18)30196-6

L’article complet pourrait être demandé aux administrateurs du site www.aurespneumo.com

Small airways disease in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional study
Hyun-Kyoung Koo*, Dragoş M Vasilescu*, Steven Booth*, Aileen Hsieh, Orestis L Katsamenis, Nick Fishbane, W Mark Elliott, Miranda Kirby, Peter Lackie, Ian Sinclair, Jane A Warner, Joel D Cooper, Harvey O Coxson, Peter D Paré, James C Hogg, Tillie-Louise Hackett

Summary:
Background :The concept that small conducting airways less than 2 mm in diameter become the major site of airflow obstruction in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is well established in the scientific literature, and the last generation of small conducting airways, terminal bronchioles, are known to be destroyed in patients with very severe COPD. We aimed to determine whether destruction of the terminal and transitional bronchioles (the first generation of respiratory airways) occurs before, or in parallel with, emphysematous tissue destruction.
Methods : In this cross-sectional analysis, we applied a novel multiresolution CT imaging protocol to tissue samples obtained using a systematic uniform sampling method to obtain representative unbiased samples of the whole lung or lobe of smokers with normal lung function (controls) and patients with mild COPD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD] stage 1), moderate COPD (GOLD 2), or very severe COPD (GOLD 4). Patients with GOLD 1 or GOLD 2 COPD and smokers with normal lung function had undergone lobectomy and pneumonectomy, and patients with GOLD 4 COPD had undergone lung transplantation. Lung tissue samples were used for stereological assessment of the number and morphology of terminal and transitional bronchioles, airspace size (mean linear intercept), and alveolar surface area.
Findings

Of the 34 patients included in this study, ten were controls (smokers with normal lung function), ten patients had GOLD 1 COPD, eight had GOLD 2 COPD, and six had GOLD 4 COPD with centrilobular emphysema. The34 lung specimens provided 262 lung samples. Compared with control smokers, the number of terminal bronchioles decreased by 40% in patients with GOLD 1 COPD (p=0·014) and 43% in patients with GOLD 2 COPD (p=0·036), the number of transitional bronchioles decreased by 56% in patients with GOLD 1 COPD (p=0·0001) and 59% in patients with GOLD 2 COPD (p=0·0001), and alveolar surface area decreased by 33% in patients with GOLD 1 COPD (p=0·019) and 45% in patients with GOLD 2 COPD (p=0·0021). These pathological changes were found to correlate with lung
function decline. We also showed significant loss of terminal and transitional bronchioles in lung samples from patients with GOLD 1 or GOLD 2 COPD that had a normal alveolar surface area. Remaining small airways were found to have thickened walls and narrowed lumens, which become more obstructed with increasing COPD GOLD stage.
Interpretation

These data show that small airways disease is a pathological feature in mild and moderate COPD.
Importantly, this study emphasises that early intervention for disease modification might be required by patients with mild or moderate COPD.

Funding Canadian Institutes of Health Research.

 

Qui fait médecine aujourd’hui en France ?

Afin de donner un apperçu sur la formation médicale en France et de mesurer, quelque peu, les différences existantes entre notre système Algérien et celui d’outre mer , nous avons jugé utile de publier cet article paru sur le site www.legeneraliste.fr en date du 30 Septembre 2016.

Qui fait médecine aujourd’hui ?

30.09.2016

Ce mois-ci, plus de 55 000 étudiants ont intégré la Paces, première année commune aux études de santé, dans 37 facs réparties dans toute la France. Ça fait beaucoup de monde, autant que le nombre de généralistes en France ! Pourtant, malgré les réformes, les profils des étudiants en santé sont marqués par une grande homogénéité. Qui sont donc ceux qui font médecine aujourd’hui ? De bons élèves, des audacieux, au profil scientifique, avec une majorité de femmes. Et les candidats se recrutent, plus encore qu’ailleurs, dans les milieux favorisés…

Le parcours du combattant a débuté et les quelque 55 000 « cobayes » sont tous volontaires ! Personne ne dira le contraire : les études de santé sont aussi épuisantes qu’ardues, la faute notamment à la sélection en première année avec beaucoup d’appelés pour peu d’élus. Selon les différentes universités le taux de réussite en médecine tourne autour de 19% avec des écarts qui peuvent toutefois être importants 29,5% à l’Institut catholique de Lille contre 12% seulement à Montpellier pour 2014-2015 (classement L’Etudiant 2016).

Beaucoup d’étudiants s’y reprennent donc à deux fois pour réussir leur première année, mais, contrairement à certaines idées reçues, les doublants ne sont pas majoritaires dans les effectifs de la Paces, loin de là. En effet, chaque année, environ 35 000 à 40 000 étudiants sont des primants, soit entre 60 et 70% des effectifs donc.

En revanche, la féminisation est bien une réalité sur les bancs de la fac : 65% de ces nouveaux étudiants sont des femmes. Et sans surprise, d’après les chiffres de la Drees (Direction de la Recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques), 90% des étudiants en Paces viennent d’un bac scientifique. À Paris Diderot pour l’année 2014-2015, par exemple, 2 021 étudiants venaient des filières scientifiques, 32 des sciences humaines et 25 avaient fait des bacs technologiques. Visiblement, cette relation entre baccalauréat scientifique et PACES est réciproque: si les étudiants en médecine sont des «S», les «S» sont aussi en grande proportion des futurs étudiants en médecine. D’après Julien Li, vice-président de l’Anemf (Association nationale des étudiants en médecine de France) chargé de la coordination des tutorats, en Loire-Atlantique un bachelier scientifique sur cinq va en Paces.

Le profil du «bon élève»?
Bien qu’ouvertes à tous, les études de médecine attirent, c’est bien connu, les bons élèves.Une idée reçue que les statistiques paraissent confirmer. Ainsi, parmi les primo-entrants 2014-2015 de l’université d’Auvergne, 73% avaient obtenu une mention au baccalauréat: 20% une mention très bien, 24% une mention bien et 29% une mention assez bien. À Paris-Diderot la même année, sur l’ensemble des étudiants de première année, ils étaient 70% à avoir eu une mention (16% très bien, 26 % bien et 28 % assez bien). Autre élément qui découle du profil scolaire des étudiants qui s’inscrivent en Paces: leur très jeune âge.

Trois quarts des primo-étudiants ont obtenu une mention au bac

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La plupart du temps, ces néo-étudiants sont en effet «à l’heure» ou même «en avance». Ainsi, d’après les chiffres de la Drees, en 2013, 87% des primants avaient18 ans ou moins contre 73% des nouveaux bacheliers inscrits à l’université. On ne fait d’ailleurs pas non plus médecine par hasard : dans une étude parue sur la promotion 2012-2013, l’Anemf souligne que pour 94% des étudiants, il s’agissait de la première expérience dans l’enseignement supérieur.

37 facs, un numerus clausus différent pour chacune… Dans ce contexte, on imagine assez bien des contournements stratégiques au niveau géographique. Mais la mobilité des étudiants est en réalité très faible. En 2013, seuls 11% des primants ont changé de région entre l’obtention de leur baccalauréat et leur entrée en études de médecine et, parmi eux, 60% n’étaient pas allés plus loin que la région voisine. «Toutes choses égales par ailleurs, les régions comprenant des UFR ayant un numerus clausus élevé au regard du nombre d’étudiants inscrits n’exercent pas d’attraction particulière», souligne en effet la Drees dans son rapport.

Un fort clivage social
Reste le nouveau brassage de la Paces qui, avec le regroupement des filières de santé aurait pu permettre de diversifier le profil des étudiants. Pourtant, force est de constater que, pour le moment, les caractéristiques socio-démographiques des étudiants de première année restent inchangées et leur origine sociale marquée par une sur-représentation des classes favorisées. De manière générale, les études supérieures en France restent d’ailleurs assez clivées socialement.

Trois étudiants sur dix ont des parents cadres supérieurs ou exerçant une profession libérale, alors qu’un sur dix est enfant d’ouvriers. Dans les études de médecine, cette réalité est encore accentuée. Près de 40% sont enfants de cadres ou de professions intellectuelles, seules les classes préparatoires aux grandes écoles dépassant ce ratio avec 50% d’élèves issus des milieux favorisés.

Sur le sujet, les statisticiens du ministère de la Santé semblent presque fatalistes : «des constats équivalents sont établis depuis vingt ans; l’accès aux études de médecine donne donc lieu à une sélection sociale qui opère de façon stable dans le temps». On ne peut pourtant pas attribuer ce clivage à une reproduction sociale puisque, contrairement à certaines idées bien ancrées, l’étude de l’Anemf montre que 72% des étudiants en Paces n’ont aucun parent exerçant une profession de santé et que 15% seulement ont un parent médecin, pharmacien, dentiste ou sage-femme.

Le poids des prépas
Les différences d’origine sociale pourraient, en revanche, s’expliquer par la longueur des études de médecine et par le fait qu’elles sont difficilement compatibles avec un job étudiant. Une réalité que d’une certaine façon,on retrouve dans leur niveau de vie: 74% des carabins déclarent à l’Anemf avoir des revenus inférieurs à 803 euros par mois. À titre de comparaison, d’après l’enquête «Conditions de vie» 2010 de l’OVE (observatoire de la vie étudiante), l’étudiant moyen reçoit 1 233 euros par mois, entre les bourses, les versements parentaux et les revenus d’activité.

Un autre élément qui pourrait expliquer le clivage social dans les études de santé est la question épineuse de la prépa. «Si les études elles-mêmes sont relativement gratuites, il y a quand même en Paces un investissement dans des prépas adossées à ces Paces. Même si on s’organise de plus en plus en tutorat dans les facultés, généralement les étudiants et les parents prennent tout le kit de sécurité », admet, réalistele Pr Jean-Luc Dubois-Randé président de la conférence des doyens en médecine. De l’avis de tous désormais, qu’elles soient publiques ou privées, les prépas semblent être quasi obligatoires pour réussir sa Paces. Pourtant, tout le monde n’y a pas recours. D’après les chiffres de l’Anemf, 88% des étudiants sont inscrits au tutorat, 56% déclarent s’être octroyés les services d’une préparation privée au moins une fois dans l’année et 48% à l’année.

Entre 3 000 et 4 000 € par an pour une prépa privée

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Problème : alors que le tutorat, organisé par des anciens Paces, est proposé gratuitement, les prépas privées coûtent en moyenne entre 3 000 et 4 000 euros à l’année. «Les tutorats ont un rôle très important à jouer pour la diversification du profil socio-démographique des étudiants. Avant les professeurs conseillaient de faire une prépa privée mais les choses ont pas mal bougé», confie Julien Li, de l’ANEMF,qui poursuit : «Les expérimentations Paces peuvent également aider au recrutement de nouveaux étudiants».

En effet, sept universités testent depuis la rentrée 2014 des filières alternatives à la Paces : Angers, Rouen, Saint-Etienne, Strasbourg, Paris 5, Paris 7 et Paris 13. À travers par exemple des licences « Sciences pour la santé» ou « Sciences du vivant» ou même une licence lambda Paris, les étudiants peuvent espérer rejoindre sur dossier directement une deuxième année de médecine, dentaire, pharmacie ou sage-femme.L’université d’Angers a même supprimé la Paces et l’a remplacé par un parcours pluridisciplinaire « plurisanté » avec des passerelles directes en cas d’échec au concours.

Une diversification salutaire pour l’avenir de la profession ?
Les tentatives de diversification sont d’autant plus nécessaires que certains considèrent que diversifier le profil des médecins pourrait permettre de résoudre – au moins indirectement -les problèmes de démographie médicale. Dans son rapport, «réanimer le système de santé», l’Institut Montaigne proposait notamment d’agir en amont pour diversifier les profils des médecins. Et de rappeler que « plusieurs rapports internationaux se sont intéressés au sujet de la désertification médicale et ont évalué positivement les politiques ciblant les étudiants les plus à même de s’installer ultérieurement dans des zones déficitaires, notamment ceux qui en sont originaires».

Ces expertssoulignaient en effet que les jeunes médecins issus des classes populaires des zones rurales ou des zones urbaines sensibles avaient une probabilité plus grande de «s’installer dans ces zones. Ils ne sont pas les seuls à faire ce genre de suggestions : en octobre 2014, dans un article sur les déserts médicaux publié dans «Les cahiers de droit de la santé», les juristes Antoine Leca, Caroline Berland-Benhaim et Jean-Philippe Agresti faisaient exactement le même constat. Plus de mixité sociale au sein des études de santé ne servirait donc pas seulement à «faire mieux» sur le papier, mais aussi à régler quelques problèmes récurrents pour l’avenir de la médecine…

Nouvelles recommandations GOLD sur la BPCO : plus de questions que de réponses !

La BPCO est l’une des maladies respiratoires chroniques les plus fréquentes et elle occupe une place importante dans la pratique quotidienne des pneumologues. Les recommandations internationales du GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) ont constitué un progrès majeur dans la dissémination de l’information sur la BPCO dans les 10 dernières années. En particulier, la classification fondée sur la sévérité de l’obstruction bronchique (selon le niveau de VEMS en % de la valeur théorique) est connue, en dehors des frontières de la pneumologie, de la majorité des étudiants en médecine et de nombreux médecins généralistes. Les études des dernières années ont néanmoins montré de façon claire une hétérogénéité importante des manifestations cliniques (niveau de dyspnée, fréquence des exacerbations, qualité de vie) chez des patients appartenant au même stade GOLD spirométrique. C’est pour prendre en compte cette variabilité de l’expression clinique de la BPCO qu’une nouvelle classification du GOLD a été proposée en 2011. Cette classification (en 4 stades : A, B, C, D) tient compte non seulement du VEMS mais aussi du caractère symptomatique des patients (niveau de dyspnée évalué sur l’échelle du mMRC ou qualité de vie évaluée sur le score CAT) et du nombre d’exacerbations l’année précédente. Cette classification n’est pas à ce jour adoptée par la SPLF et a été peu publicisée en France.

Lors des nombreuses sessions du congrès ATS 2013 consacrées à la BPCO, la nouvelle classification du GOLD est omniprésente. L’un des objectifs du comité GOLD est de stimuler la recherche sur BPCO, et cet objectif est atteint sans aucun doute possible. Mais à y regarder de plus près, les questions posées par cette nouvelle classification sont multiples et pourraient nuire à un autre objectif : la dissémination d’une information claire, non modifiée de façon trop fréquente à destination des non-spécialistes.

Au fil des posters et des présentations, on identifie les nombreux problèmes de cette nouvelle classification :

– les patients classés comme “symptomatiques” en fonction de l’utilisation du score CAT ou du mMRC ne sont pas les mêmes, et les seuils choisis pour ces 2 échelles ne sont pas validés.

– la valeur pronostique des différents stades (A, B, C, D) est controversée dans les études de cohortes.

– une partie importante (sans doute la moitié) des exacerbations de BPCO est non rapportée par les patients, et il parait donc difficile d’établir des seuils de nombre d’exacerbations. La sévérité des exacerbations n’est pas prise en compte alors qu’on sait que les patients ayant des exacerbations sévères (hospitalisés) ont un mauvais pronostic.

– les comorbidités, qui jouent un rôle pronostique important chez les patients BPCO, ne sont pas prises en compte.

– les recommandations thérapeutiques dérivées de cette classification sont complexes et pas toujours validées par les essais cliniques ni rentrant dans le cadre des autorisations de mise sur le marché.

Aucun doute, le risque de semer la pagaille est élevé ! Faut-il dès lors abandonner ces recommandations ? Sans doute pas ! La prise en compte des exacerbations, de la dyspnée et de la qualité de vie vont dans le bon sens dans l’évaluation d’un patient BPCO. Il faudra sans doute, au vu des données scientifiques produites dans les 2 dernières années, amender la nouvelle version des recommandations GOLD pour leur donner plus de souplesse et de simplicité afin de leur assurer une meilleure visibilité vis-à-vis des non-spécialistes. On peut se demander s’il n’aurait pas été plus pertinent d’évaluer scientifiquement ces recommandations avant de les disséminer. Dans l’immédiat, si leur application à la lettre semble difficile, ignorer leur existence risque de n’être qu’une solution très temporaire !

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Nouvelles recommandations GOLD sur la BPCO : plus de questions que de réponses !

La BPCO est l’une des maladies respiratoires chroniques les plus fréquentes et elle occupe une place importante dans la pratique quotidienne des pneumologues. Les recommandations internationales du GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) ont constitué un progrès majeur dans la dissémination de l’information sur la BPCO dans les 10 dernières années. En particulier, la classification fondée sur la sévérité de l’obstruction bronchique (selon le niveau de VEMS en % de la valeur théorique) est connue, en dehors des frontières de la pneumologie, de la majorité des étudiants en médecine et de nombreux médecins généralistes. Les études des dernières années ont néanmoins montré de façon claire une hétérogénéité importante des manifestations cliniques (niveau de dyspnée, fréquence des exacerbations, qualité de vie) chez des patients appartenant au même stade GOLD spirométrique. C’est pour prendre en compte cette variabilité de l’expression clinique de la BPCO qu’une nouvelle classification du GOLD a été proposée en 2011. Cette classification (en 4 stades : A, B, C, D) tient compte non seulement du VEMS mais aussi du caractère symptomatique des patients (niveau de dyspnée évalué sur l’échelle du mMRC ou qualité de vie évaluée sur le score CAT) et du nombre d’exacerbations l’année précédente. Cette classification n’est pas à ce jour adoptée par la SPLF et a été peu publicisée en France.

Lors des nombreuses sessions du congrès ATS 2013 consacrées à la BPCO, la nouvelle classification du GOLD est omniprésente. L’un des objectifs du comité GOLD est de stimuler la recherche sur BPCO, et cet objectif est atteint sans aucun doute possible. Mais à y regarder de plus près, les questions posées par cette nouvelle classification sont multiples et pourraient nuire à un autre objectif : la dissémination d’une information claire, non modifiée de façon trop fréquente à destination des non-spécialistes.

Au fil des posters et des présentations, on identifie les nombreux problèmes de cette nouvelle classification :

– les patients classés comme “symptomatiques” en fonction de l’utilisation du score CAT ou du mMRC ne sont pas les mêmes, et les seuils choisis pour ces 2 échelles ne sont pas validés.

– la valeur pronostique des différents stades (A, B, C, D) est controversée dans les études de cohortes.

– une partie importante (sans doute la moitié) des exacerbations de BPCO est non rapportée par les patients, et il parait donc difficile d’établir des seuils de nombre d’exacerbations. La sévérité des exacerbations n’est pas prise en compte alors qu’on sait que les patients ayant des exacerbations sévères (hospitalisés) ont un mauvais pronostic.

– les comorbidités, qui jouent un rôle pronostique important chez les patients BPCO, ne sont pas prises en compte.

– les recommandations thérapeutiques dérivées de cette classification sont complexes et pas toujours validées par les essais cliniques ni rentrant dans le cadre des autorisations de mise sur le marché.

Aucun doute, le risque de semer la pagaille est élevé ! Faut-il dès lors abandonner ces recommandations ? Sans doute pas ! La prise en compte des exacerbations, de la dyspnée et de la qualité de vie vont dans le bon sens dans l’évaluation d’un patient BPCO. Il faudra sans doute, au vu des données scientifiques produites dans les 2 dernières années, amender la nouvelle version des recommandations GOLD pour leur donner plus de souplesse et de simplicité afin de leur assurer une meilleure visibilité vis-à-vis des non-spécialistes. On peut se demander s’il n’aurait pas été plus pertinent d’évaluer scientifiquement ces recommandations avant de les disséminer. Dans l’immédiat, si leur application à la lettre semble difficile, ignorer leur existence risque de n’être qu’une solution très temporaire !

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Un nouveau souffle pour les corticoïdes inhalés ?

En 2013, les praticiens vont disposer de deux nouveaux corticoïdes inhalés (CI) pour le traitement en première intention des patients de plus de 12 ans ayant un asthme persistant léger à modéré. Zoom sur l’intérêt et les qualités requises des molécules de cette classe pharmacologique.

La nature inflammatoire de l’asthme étant clairement démontrée, la prescription d’un CI seul représente le traitement de fond de première intention dans l’asthme persistant léger à modéré (recommandations 2012 du GINA [Global Initiative for Asthma] [1]). En France, jusqu’à présent, trois molécules de CI étaient à la disposition des praticiens : le béclométasone dipropionate, le budésonide et la fluticasone. Nouveauté en 2013, les médecins vont disposer de deux autres molécules : le mométasone furoate (CI en poudre sèche) (2) et le ciclésonide (en spray aérosol-doseur) (3). Ces médicaments novateurs vont permettre d’élargir les options thérapeutiques chez les patients asthmatiques.

Quelles qualités requises ?

Globalement, le bon rapport efficacité/tolérance des CI dépend de plusieurs facteurs liés aux caractéristiques intrinsèques de chaque molécule (pharmacodynamie et pharmacocinétique), aux dispositifs utilisés, aux patients (âge, facteurs génétiques, fonction respiratoire) et à différents paramètres exogènes (tabac, infections…).

De la pharmacodynamie…

Plusieurs paramètres pharmacodynamiques sont associés à une meilleure efficacité d’un CI délivré par inhalation : des particules de petite taille, une lipophilie élevée, une bonne conjugaison lipidique, ainsi qu’une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes (4).

 Taille des particules et dépôt pulmonaire

La taille des particules délivrées détermine la proportion de produit qui va se déposer dans les petites voies aériennes (les plus petites bronchioles ont un diamètre < 2 μm). Dans une étude récente réalisée in vitro (5), il a été montré que le diamètre médian des particules délivrées par aérosol doseur était < 2 μm pour le béclométasone et le ciclésonide et de 2,8 μm pour la fluticasone. Dans un autre travail, le diamètre aérodynamique médian de masse (MMAD) des particules de ciclésonide délivrée par spray aérosol-doseur était de 1,5 μm (6). Quant au dépôt pulmonaire, il est principalement conditionné par la fraction respirable des particules émises par les différents systèmes d’inhalation (7). Les nouvelles formulations, en solution pour inhalation, propulsées par le gaz hydrofluoroalkane (HFA), permettent une pénétration pulmonaire plus profonde et la délivrance de plus fines particules, associée à une diminution du dépôt ORL. A titre d’exemple, le nouveau spray aérosol doseur de ciclésonide permet une déposition pulmonaire totale de 52 % et une déposition pulmonaire élevée jusqu’aux petites bronches (55,8 % de la dose atteint les zones périphériques pulmonaires) (4).

 Lipophilie

Une fois déposé au niveau des bronches, le CI doit traverser les membranes cellulaires pour se fixer sur ses récepteurs qui sont situés dans le cytoplasme. Or, ce passage transmembranaire se fait d’autant plus facilement que la lipophilie de la molécule est élevée.

 Conjugaison lipidique

Par ailleurs, la capacité du CI à se lier aux lipides intracellulaires, par une réaction de conjugaison, favorise sa rétention pulmonaire augmentant ainsi l’effet anti-inflammatoire et le prolongeant (possibilité d’une prise quotidienne), tout en réduisant les risques d’effet systémique par diminution de la concentration plasmatique du produit (4). Cette réaction de conjugaison est réversible et permet donc la rétention, puis la libération progressive des corticoïdes (7).

 Affinité aux récepteurs

Enfin, le complexe CI/récepteur se forme d’autant plus rapidement et est d’autant plus stable que l’affinité du CI pour son récepteur est grande (4). Ces différences d’affinité expliquent en partie pourquoi les corticoïdes inhalés ne doivent pas être comparés microgramme par microgramme, mais en terme de doses d’efficacité. Des équivalences de doses ont ainsi été définies entre ces produits (tableau 3-1,3-4, GINA 2012 [1]). Le complexe CI/récepteurs pénètre ensuite dans le noyau où il module l’activité régulatrice de séquences d’ADN et modifie la transcription de gènes impliqués dans la synthèse de protéines pro-inflammatoires. La libération des médiateurs de l’inflammation bronchique est ainsi altérée. Ces effets moléculaires sont à l’origine des propriétés pharmacologiques des CI et de leurs effets cliniques démontrés depuis de nombreuses années : amélioration de la fonction respiratoire et de la réactivité bronchique et réduction des symptômes asthmatiques et du risque d’exacerbations (1).

A la pharmacocinétique

D’un point de vue pharmacocinétique (4), la sécurité d’emploi d’un CI est d’autant plus grande que :

– la molécule est inhalée sous forme inactive avec transformation en métabolite actif au niveau pulmonaire (ce qui est le cas pour le béclométasone dipropionate et le ciclésonide),
– le dépôt dans la sphère oropharyngée est faible,
– la biodisponibilité orale est négligeable,
– la fixation protéique est élevée,
– la vitesse d’élimination est rapide (4).

A noter que la plupart des CI utilisés dans l’asthme ont une clairance élevée et une fixation protéique importante.

L’impact du dispositif aussi !

La facilité d’utilisation du dispositif d’inhalation est également un critère important car il favorise la bonne délivrance du traitement (en limitant les erreurs techniques d’inhalation) et permet une meilleure observance.

Une prescription de CI insuffisante

En dépit d’un rapport efficacité/tolérance favorable et d’un service médical rendu (SMR) important, les CI restent des médicaments insuffisamment prescrits comme l’ont montré deux études récentes.

Dans un travail de l’IRDES, près de la moitié des patients asthmatiques de pallier I (ß2 mimétique seul) étaient non contrôlés et auraient du recevoir un traitement par CI (8). Par ailleurs, une enquête conduite dans 5 pays européens montre qu’en 2010, 53,5 % des patients présentaient un asthme insuffisamment contrôlé (9). Les résultats sont comparables avec ceux de 2006 dans tous ces pays (sauf pour l’Allemagne où le taux de contrôle a augmenté). En France, le pourcentage de patients contrôlés a même diminué entre 2008 et 2010 (p = 0,033).

Vers un meilleur contrôle de l’asthme ?

La mise à disposition en 2013 du mométasone furoate et du ciclésonide serait-elle susceptible de faire évoluer une telle situation ? Question d’autant plus légitime que ces molécules novatrices apportent un plus dans la prise en charge des patients asthmatiques en autorisant une prise unique.

De plus, le ciclésonide, délivré sous forme d’une prodrogue activée au niveau des poumons avec une faible déposition oropharyngée, rend le rinçage de la bouche non obligatoire et permet de limiter les effets indésirables locaux (taux de candidose orale égal ou inférieur au placebo) (2).

A suivre…

(1) Global strategy for asthma management and prevention. GINA (Global Initiative for Asthma) 2012.
(2) RCP mométasone furoate – Vidal 2013.
(3) RCP ciclésonide – Vidal 2013.
(4) Derendorf  H et coll. : Relevance of pharmacokineticsand pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006 ; 28 : 1042-1050.
(5) Tjalling W et coll. : Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers : consistency of delivered dose and particle size distribution. Respiratory Medecine 2009 ; 103 : 1167-1173.
(6) Drollman A et coll. : Equivalent pharmacokinetics of the active metabolite of ciclesonide with and without use of the aerochamber plus TM specer for inhalation. Clin Pharmacokinet 2006 ; 45 (7) : 729-736.
(7) Du bon usage des corticoïdes inhalés chez l’enfant asthmatique (nourrisson inclus).Groupe de Recherche sur les Avancées en Pneumo-Pédiatrie (GRAPP). Rev Mal Respir 2004 21 : 1215-1224
(8) Afrite A et coll. : L’asthme en France en 2006 : prévalence, contrôle et déterminants. IRDES n°549 – Janvier 2011.
(9) Demoly P et coll. : Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. Eur Respir Rev 2012 ; 21 : 123 : 66-74.

Intérêt de la mesure du NO expiré dans la prise en charge des patients asthmatiques : résultats d’un

Intérêt de la mesure du NO expiré dans la prise en charge des patients asthmatiques : résultats d’une étude préliminaire réalisée au Vietnam

Par le Dr Sy Duong-Quy (hôpital Cochin, Paris), communication orale 6-A6


Cette étude, coordonnée par des pneumologues français et réalisée dans une ville de moyenne importance au Vietnam, montre que l’utilisation de la mesure de la concentration fractionnaire de monoxyde d’azote dans l’air expiré (FENO) dans le suivi d’un asthme permet de réduire la dose quotidienne de corticoïde inhalé et le nombre de prises journalières de bronchodilatateurs à action rapide chez les patients asthmatiques. Fort logiquement, le coût du traitement lié à l’asthme est également réduit chez ces patients.
Cent soixante-deux patients ayant un asthme non contrôlé et ne recevant pas de corticothérapie inhalée ont été répartis en 3 groupes selon 3 protocoles de prise en charge. Le premier groupe de patients (n = 48, âge moyen : 41 ± 20 ans, FENO = 52 ± 12 ppb) était suivi selon les recommandations du GINA (1), le deuxième groupe (n = 64, âge moyen : 39 ± 21 ans, FENO = 54 ± 18 ppb) selon les recommandations du GINA et les variations de la FENO. Enfin, l’adaptation thérapeutique du troisième groupe de patients (n = 50, âge moyen : 36 ± 17 ans, FENO = 53 ± 16 ppb) était uniquement basée sur les variations de la FENO.
Le contrôle total de l’asthme a été obtenu au bout de 3 mois chez les patients des 3 groupes. Au 9e et au 18e mois, les patients ayant bénéficié du suivi thérapeutique selon le GINA associé aux variations de la FENO ont reçu la dose moyenne de corticoïde inhalé la plus faible, correspondant au coût thérapeutique le plus bas. Il existe une corrélation significative entre la variation de la FENO, les doses de corticoïde inhalé et le recours aux β2-agonistes à action rapide (figure).
Les résultats préliminaires de cette étude sont en faveur de l’inclusion de la mesure du NO expiré dans la prise en charge des patients asthmatiques dans les pays émergents, où les explorations fonctionnelles respiratoires ne sont que rarement couplées à un test d’hyperréactivité bronchique et/ou à une mesure des débits et volumes pulmonaires par pléthysmographie corporelle