Médecine de précision dans les exacerbations de la BPCO

Article original en langue anglaise: Precision medicine in COPD exacerbations.                                                                                             Auteurs: Agusti, A., Faner, R., Celli, B., & Rodriguez-Roisin, R. (2018).   The Lancet Respiratory Medicine.                                                                    www.thelancet.com/respiratory ; Published online July 17, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30296-0

Traduction du site : www.aurespneumo.com

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO) peuvent présenter des épisodes aiguës d’aggravation de symptômes respiratoires, appelés exacerbations. (1)

La réduction du risque d’exacerbations est un objectif clé dans la prise en charge de la BPCO car les exacerbations peuvent diminuer la fonction pulmonaire et la qualité de vie, augmenter la mortalité et générer des coûts substantiels.(1)

Cependant, la définition actuelle des exacerbations de la BPCO   » un événement aigu caractérisé par une aggravation des symptômes respiratoires du patient, qui dépasse les variations quotidiennes normales et conduit à un changement de médicament (1) est vague. Lorsque cette définition est utilisée, des événements de type exacerbation peuvent être identifiés, même chez les personnes sans BPCO. (2)

La définition actuelle des exacerbations de la BPCO présente plusieurs limites. Premièrement, la définition manque de spécificité; une augmentation aiguë des symptômes respiratoires chez un patient Bronchopathe chronique peut en effet refléter une exacerbation, mais peut aussi être due à une aggravation de la coexistence d’une autre affection pulmonaire ou d’une comorbidités non pulmonaire.(3). Deuxièmement, puisque nous savons que la perception de la dyspnée (le symptôme central d’une exacerbation) varie d’un patient BPCO à un autre avec des exacerbations fréquentes ou peu fréquentes, la définition peut conduire à une confiance dans la perception des symptômes (4). Troisièmement, les exacerbations de la BPCO sont des événements hétérogènes, avec au moins quatre groupes biologiques différents décrits à ce jour (5) ;Par conséquent, leur prévention (et leur traitement) reste au mieux empirique. Reconnaissant ces limites, nous soutenons qu’il est temps de placer la définition des exacerbations de la BPCO dans le cadre de la médecine de précision du 21ème siècle.(6) . Par conséquent, nous proposons une nouvelle définition de la BPCO: Un événement clinique aigu caractérisé par une poussée inflammatoire (pulmonaire, systémique ou les deux) en réponse à un certain nombre de facteurs environnementaux qui, chez un patient atteint de BPCO, entraînent une augmentation du travail respiratoire et de la dyspnée, avec ou sans toux, une production de crachats ou de sa purulence. Ainsi, le diagnostic de précision et la gestion des exacerbations de la BPCO reposant sur la clinique devraient considérer les étapes séquentielles suivantes (tableau).

D’abord, la présence d’une cascade inflammatoire devrait être confirmé. (7–10).  La protéine C-réactive est un bon biomarqueur des exacerbations de la BPCO (zone sous la courbe caractéristique du récepteur [ASC] 0,73), en particulier si elle est associée à une augmentation de la dyspnée, du volume des expectorations ou de la purulence ( AUC 0,88, p <0,0001). (9)  La combinaison de trois marqueurs (dyspnée, protéine C-réactive et neutrophiles circulants) augmente d’avantage l’ASC (0,97) .(7). Ces valeurs prédictives sont notamment similaires ou supérieures à celles de la troponine cardiaque pour le diagnostic de l’infarctus du myocarde.(11).  Par ailleurs, l’utilisation d’un nez électronique pour évaluer la signature de composés organiques volatils dans l’air expiré est potentiellement utile en clinique pour confirmer le diagnostic d’exacerbation de la BPCO.(12) Deuxièmement, il faut exclure les autres causes traitables d’augmentation des symptômes respiratoires chez les patients atteints de BPCO. Les affections pulmonaires (p. Ex. Pneumonie, pneumothorax ou embolie pulmonaire) et extrapulmonaires (p. Ex. Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque ou arythmie) peuvent entrainer des exacerbations de la BPCO. De telles conditions peuvent et doivent être exclues (ou traitées, le cas échéant) par des méthodes de diagnostic simples et largement disponibles.(tableau). Enfin, la cause de l’exacerbation doit être caractérisée pour guider le traitement de précision. L’infection des voies respiratoires est le principal déclencheur des exacerbations de la BPCO. La purulence des expectorations a été un indicateur traditionnel de l’origine bactérienne des exacerbations de la maladie et de la nécessité d’un traitement antibiotique (13), mais manque clairement de spécificité. Ainsi, pour confirmer la cause infectieuse d’une exacerbation de la BPCO et pour orienter le traitement de précision, il est nécessaire de disposer de biomarqueurs améliorés, idéalement au point d’intervention. Bafadhel et all. (5) ont montré que les expectorations  avec présence d’interleukines 1β (2) et le sérum avec présence de CXCL10 sont de bons biomarqueurs pour les exacerbations respectivement bactériennes et virales dans la BPCO . Cependant, toutes les espèces et les souches bactériennes induisent la production d’interleukine 1β, plus méthodes moléculaires précises (par exemple, séquençage de l’ARNr 16s et PCR quantitative) pourraient être utiles à l’avenir.(14) . De même, l’analyse des composés organiques volatils par un nez électronique pourrait contribuer au diagnostic et caractérisation de la BPCO liée aux bactéries à l’origine des exacerbations.(12)   Enfin, le pourcentage des éosinophiles sanguins circulant apparait fiableet facilement accessible à quantifier . Il pourrait servir comme marqueur des exacerbations de la BPCO liées aux éosinophiles qui répondent beaucoup mieux au traitement glucocorticoïde,(5)comparativement au traitement des exacerbations non liées aux éosinophiles.(15) . Notre proposition a quelques limites. Tout d’abord, avant peut être adopté en pratique clinique, il doit être validé dans de grandes études prospectives. Ces études pourraient aussi explorer les effets de différentes stratégies de traitement pour différents types d’exacerbations de la MPOC. Deuxièmement, il pourrait être soutenu que l’applicabilité de cette  stratégie diagnostic  serait simple en milieu hospitalier, mais beaucoup plus difficile en milieu de soins primaires, où la plupart des exacerbations sont vues. Cependant, les  exacerbations sévères, qui sont associées à de plus haute taux de mortalité et de coût, sont le plus souvent dans un hôpital cadre (bien que fréquemment renvoyé des soins primaires). En outre, même dans les exacerbations plus légères observées dans les soins primaires, les trois biomarqueurs diagnostiques proposés (score de dyspnée ≥ 5, protéine C-réactive sérique ≥ 3 mg / L, et neutrophiles circulants ≥70%) peuvent être évalués dans la plupart des cliniques. Certes, l’exclusion du potentiel des facteurs de confusion et l’identification de la cause précise de l’exacerbation de la BPCO pourraient être plus difficiles en soins primaires; ainsi, dans les cas les moins graves, une approche plus pragmatique (c.-à-d. moins précise) pourrait être une approche acceptable. En résumé, nous proposons qu’il soit temps de déplacer le diagnostic et prise en charge des exacerbations de la BPCO dans un cadre de médecine de précision. Pour ce faire, nous suggérons une nouvelle définition des exacerbations de la BPCO (non fondée exclusivement sur la perception des symptômes) et en trois étapes stratégie de diagnostic: confirmer la présence d’une série d’inflammation pulmonaire ou systémique (la définition pathologique avec un support biologique d’une exacerbation de la BPCO), à exclure (ou traiter de manière appropriée) des troubles concomitants pourrait imiter ou aggraver les exacerbations, et pour identifier l’origine de l’épisode pour guider la thérapie de précision. Nous espérons que cette proposition stimulera la discussion au sein de la communauté universitaire et favoriser une recherche  prospective nécessaire  de validation au bénéfice des patients atteints par des exacerbations de la BPCO 

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Les effets de la vapeur de cigarette électronique sur le poumon: comparaison directe avec la fumée de tabac

Article original :

Reinikovaite V, Rodriguez IE, Karoor V, et al.                                                                                                      The effects of electronic cigarette vapour on the lung: direct comparison to tobacco smoke. Eur Respir J 2018; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.01661-2017).

Traduction non officielle par aurespneumo.com


L'utilisation de cigarettes électroniques (E-cig) aux États-Unis a considérablement augmenté au cours des cinq dernières années
années en raison des restrictions d'âge sur les cigarettes conventionnelles, du marketing agressif et de la perception
cette e-cig est une alternative saine. E-cig contient de la nicotine, de l'eau, du glycérol, du propylène glycol et
arôme facultatif. En cas d'inhalation, l'appareil chauffe les ingrédients dans une vapeur [1]. Tandis que le tabac
la fumée de cigarette est connue pour avoir un effet délétère sur le système cardiovasculaire,
angiogenèse et perfusion capillaire cutanée en provoquant une lésion directe des parois des vaisseaux sanguins,
l’agrégation plaquettaire, la thrombose microvasculaire [2-4] et l’inflammation [5],
les conséquences de l'exposition aux vapeurs d'e-cig sur le poumon sont encore largement inexplorées [6, 7]. Récemment,
Lerner et ses collègues ont rapporté que les vapeurs produites par les e-cig et les jus électroniques contenant des arômes
toxicité induite, stress oxydatif et réponse inflammatoire dans les bronches humaines
cellules épithéliales (H292) et fibroblastes pulmonaires foetaux (HFL1) ainsi que poumon de souris [8]. Garcia-Arcos
et ses collègues ont montré que le liquide e-cigarette contenant de la nicotine en aérosol a augmenté
hyper-réactivité des voies respiratoires, élargissement de l'espace aérien distal, production de mucines, cytokines et protéases
expression chez la souris, impliquant les dangers potentiels de l'inhalation de nicotine pendant l'utilisation de la cigarette électronique [9].
La réponse inflammatoire à l'utilisation de la cigarette électronique a entraîné une augmentation de l'activation des neutrophiles et du mucus
production [10] et diminution de la clairance mucociliaire [11]. Dans l'embryon humain et la souris
les cellules souches neurales et les fibroblastes pulmonaires humains [12], ainsi que les cellules de la peau et du poumon [13],
la cytotoxicité de la vapeur de E-cig était corrélée au nombre et à la concentration de produits chimiques utilisés
pour aromatiser les fluides. Nous avons récemment montré dans le modèle de survie du lambeau cutané in vivo que la nicotine contenait
Les vapeurs de cigarettes électroniques sont aussi nocives pour la microcirculation que la fumée de tabac (CS)[4].
Dans la présente étude, nous avons examiné si l'exposition à long terme à la vapeur d'E-cig ou à la nicotine
produit le même effet néfaste sur la structure pulmonaire et le système vasculaire que la fumée de tabac dans un
modèle de rat in vivo.
Des rats mâles Sprague Dawley âgés de six semaines (Laboratoires Envigo) ont été divisés en quatre
groupes de huit animaux par groupe et exposés pendant cinq semaines à: groupe 1 - air ambiant (AR); Groupe
2 - Nicotine (NIC) - injections sous-cutanées de (-) - di-tartrate de nicotine (Sigma Aldrich) 2 mg / kg
deux fois par jour. La quantité de nicotine pour les injections était basée sur les études précédentes pour produire
taux plasmatique de nicotine d'environ 25 ng / ml, compatible avec les taux plasmatiques de
fumeurs habituels [14, 15]; Groupe 3 - Blu® E-cigs (arôme classique de tabac, contenant 12 mg / ml
de nicotine) de la vapeur produite dans une machine à fumer électronique TE-2E (Teague
Entreprises, Davis, CA; www.teague-ent.com). La température de la bobine des cigarettes électroniques
se situait dans la plage normale habituellement utilisée par les vapeurs dans la plage de 200 ° C à 250 ° C. Rats dans E-cig
groupe ont été exposés à 48 mg de nicotine / par jour [4]. Notre conception expérimentale en soumettant
rats à la vapeur E-cig est l'amélioration majeure par rapport aux cigarettes électroniques en aérosol liquide
utilisé dans l'étude Garcia-Arcos et al. chez la souris [9]. Groupe 4 - exposition à la fumée de cigarette (CS) dans le
chambre fumeur TE-10z (Teague Enterprises, Davis, CA) en brûlant cinq Kentucky 3R4F
cigarettes de référence (Tobacco Research Institute, Université du Kentucky, Lexington, KY) (4h
par jour: 2h et 2h avec une heure de repos) comme décrit [16]. Total des particules en suspension (TSP)
les niveaux dans la chambre CS ont été maintenus à 60 mg / m3 et les niveaux de nicotine à 48-50 mg / m3.
Sur la base des taux plasmatiques de nicotine (données de notre propre groupe [4]), les expositions au corps entier de
les rats à la cigarette électronique et les cigarettes au tabac étaient comparables à l'utilisation de cigarettes électroniques et de cigarettes de tabac
par des personnes [17]. Le travail a été effectué avec l’approbation de l’Institutional Animal Care et
Use Committee (IACUC) au campus médical de l’Université du Colorado à Denver Anschutz.
À la fin de l'exposition, les rats ont été sacrifiés et les poumons ont été gonflés avec 1% de bas
agarose à 25 cm de pression H2O. L'élargissement de l'espace aérien alvéolaire moyen a été mesuré
en utilisant un analyseur d'images automatisé, le logiciel ImageJ (NIH, Bethesda, MD) et calculé en tant que
pourcentage de l'espace aérien total par rapport à la densité tissulaire [16]. Bien que moins sensible que stéréologique
méthode, les mesures de la surface de l'espace aérien alvéolaire (basées sur notre vaste expérience)
reflètent avec précision les changements morphologiques du poumon.
Toutes les données représentées en moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM). analyses statistiques
a été réalisée à l’aide d’un test d’analyse de la variance à deux voies (ANOVA) suivi du post-test HSD de Tukey
et test t de Student à deux queues et non apparié. Les mesures d'agrandissement de l'espace aérien alvéolaire
dans chaque groupe d’exposition a été analysé à l’aide de GraphPad Prism © avec une analyse
variance (ANOVA) et le test de comparaisons multiples de Tukey.
Comme le montre la figure 1a, l'exposition des rats à des injections sous-cutanées de nicotine (NIC), Ecig
La vapeur ou le CS dans la chambre de fumage pendant cinq semaines a entraîné une augmentation significative (p (0.01)
destruction pulmonaire emphysémateuse, par rapport aux contrôles de la PR. Les unités moyennes ± SEM de
zone de l'espace aérien alvéolaire (Fig. 1b, barres noires) pour le contrôle de la RA, les cartes réseau, les vapeurs E-cig et les groupes CS
étaient respectivement de 71 ± 5,1, 83 ± 2,7, 86 ± 2,0 et 84 ± 3,3. Il y avait statistiquement significatif
Différences dans les élargissements de l'espace aérien alvéolaire entre les contrôles de l'AR et la e-cig expérimentale, NIC
et groupes CS (p <0,01).
Dans l’emphysème, avec l’agrandissement de l’espace respiratoire, il y a aussi une perte de
périphérique du système vasculaire [18]. Pour évaluer la densité du vaisseau capillaire (moins de 100 µm), le poumon
les sections ont été colorées pour le facteur de von Willebrand. Trois champs par diapositive (total de 24 champs par huit)
groupe d'animaux) ont été comptés par deux enquêteurs indépendants à l'aveugle. Comme représenté sur la
Figure 1b (barres ouvertes) le nombre de capillaires était significativement diminué (* p0,01)
groupes de traitement. Les différences étaient également significatives entre NIC seul et E-cig et CS
groupes (# p0.02).
Nos résultats démontrent clairement que les E-cigs endommagent autant les structures pulmonaires que
cigarettes de tabac traditionnelles. Les changements emphysémateux observés dans la fumée de cigarette exposés
les poumons de rat sont également abondamment apparents dans les poumons de rat traités par E-cig et dans la nicotine (figure 1). Autre
qu'un ingrédient commun, la nicotine, les cigarettes électroniques et les cigarettes de tabac sont fondamentalement différents.
Le E-cig contient trois ingrédients principaux - la nicotine, le propylène glycol et la glycérine - et
fonctionne par vaporisation d'un fluide contenant de la nicotine, alors que la cigarette de tabac
à côté de la nicotine contient plus de 7 000 composés chimiques et implique la combustion de
le tabac. De manière surprenante, dans un modèle de rat, les deux produisent des effets dévastateurs très similaires sur les poumons.
Alors que dans notre étude, les taux sériques de nicotine et de cotinine étaient plus élevés dans le groupe CS que dans
Groupe E-cig [4], la quantité de destruction du tissu pulmonaire était similaire dans les deux groupes d'exposition.
Les taux plasmatiques de nicotine et de cotinine chez les rats exposés à la CS étaient comparables à ceux trouvés
chez les fumeurs et nos valeurs corroboraient les taux de nicotine et de cotinine publiés antérieurement chez le rat
exposé à la fumée de tabac [19].
Il est possible que les particules dans la vapeur ayant un diamètre hydrodynamique de 2,5 μm
ou moins (connu sous le nom de "fines particules"), plutôt que la nicotine elle-même ou en conjonction avec
la nicotine, ont un effet négatif important sur la morphologie du poumon. Les fines particules concernent
car ils peuvent pénétrer dans les tissus pulmonaires et la circulation sanguine, entraînant de graves effets sur la santé.
Une étude récente [20] a démontré que les particules fines contenues dans les vapeurs d’E-cig altèrent les plaquettes.
fonctionnent dans la même mesure que les particules présentes dans la fumée de tabac. Juste comme vu avec
cigarettes conventionnelles [16], l'exposition aux vapeurs de cigares
vascularisation (Fig. 1a, b) signifiant que, comme on le voit chez les patients atteints d’emphysème [18], les voies aériennes et
les cellules vasculaires sont affectées, entraînant un élargissement de l'espace aérien alvéolaire et la disparition de
la vascularisation périphérique.
Notre étude comporte certaines limites. Tout d'abord, il n'y a pas de cigarette électronique standard ou
"Vaping" machine. Pour mieux adapter la teneur en nicotine de la vapeur de cigare E à la fumée de cigarette [17], nous
avons utilisé la pompe AirCheck 52 pour déterminer les niveaux de nicotine à plusieurs réglages dans le TE-2
et chambres TE-10. Une deuxième limitation était le fait que nous évaluions uniquement les cigarettes électroniques Blu®.
Troisièmement, commun à toutes les recherches translationnelles, les résultats de l’expérimentation
pas nécessairement se traduisent par des résultats similaires chez l'homme. Alors que notre étude était conçue pour imiter
les niveaux d'exposition des rats à l'utilisation de cigarettes électroniques et de cigarettes de tabac par les gens, ils peuvent ne pas
reproduire l'expérience exacte du tabagisme pour les utilisateurs humains. Cependant, jusqu'à ce qu'un contrôle randomisé
essai peut être effectué chez l'homme, ce modèle de rat sera probablement l'un des plus appropriés pour
référence lors du conseil de leurs patients sur l'arrêt du tabac E-cig.
En résumé, nos résultats dans un modèle expérimental indiquent clairement que les e-cig sont tout aussi
toxique comme les cigarettes de tabac et que l'exposition de longue date à la vapeur de nicotine peut causer d'importantes
dommages aux poumons. Ce n'est pas une alternative sûre à la fumée de tabac.
La FDA a désormais l'autorité réglementaire sur les e-cigs et peut réglementer les produits et les e-liquides
caractéristiques de conception, telles que la teneur en nicotine et les formulations de livraison, de tension et de liquide électronique, et
les saveurs. L’administration vient d’annoncer sa stratégie consistant à forcer la cigarette
les fabricants à réduire la quantité de nicotine dans leurs produits à des «niveaux non addictifs».
Cependant, il n’est pas clair quels sont les niveaux de dépendance et s’ils peuvent effectivement avoir un impact sur une éventuelle toxicité pulmonaire. .
.toxicité

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Figure 1. Effets de la vapeur de cigarette électronique (E-cig), de la nicotine (NIC) et de la fumée de cigarette (CS) exposition sur la structure pulmonaire et le nombre de vaisseaux sanguins par rapport à l'air ambiant
(RA) témoins exposés. a) morphologie pulmonaire et vasculaire pulmonaire (visualisée par coloration pour facteur von Willebrand) après cinq semaines d'exposition. Les flèches indiquent les vaisseaux capillaires. b)
Agrandissement de l'espace d'air alvéolaire (barres noires;% de l'espace aérien total par rapport à la densité tissulaire / par champ visuel (n = 8 rats, 3 champs / par lame)). Différences significatives dans l'espace aérien alvéolaire
des élargissements ont été observés entre les groupes de traitement et le contrôle de la PR, * p0,01. Spectacle à barres ouvertes nombre de vaisseaux capillaires par champ (n = 8 rats, 3 champs / par lame). * p0,01 - indique les différences dans
nombre de vaisseaux capillaires entre les contrôles de la PR et tous les groupes de traitement des arbres); # p0.02 indique
différences de NIC seul par rapport aux groupes E-cig et CS

Nouvelles recommandations françaises pour les pneumopathies acquises à l’hôpital

Fortes d’un grand nombre d’études réalisées en France, la SFAR (société française d’anesthésie et de réanimation) et la SRLF (société de réanimation de langue française) viennent de publier leurs recommandations pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la pneumonie nosocomiale de réanimation, en proposant leurs propres interprétations des données primaires, mais avec un accord solide sur toutes les recommandations (définies comme > 70 % d’accords) et quelques nuances vis à vis des dernières recommandations américaines et européennes. Revue de détail…

Décontamination digestive sélective

Recommandée de principe et réalisée en routine avec un antiseptique topique associé à 5 jours d’antibiothérapie parentérale. Il s’agit de l’une des rares stratégies préventives qui réduisent le taux de mortalité, malgré le risque de favoriser les résistances qui compromettraient les traitements futurs, crainte très fortement exprimée dans les recommandations américaines et européennes. Sans donner plus de détails sur les modalités de calcul, les recommandations françaises, préconisent la DDS dans les services dans lesquels les taux de multirésistance médicamenteuse sont inférieurs à 20 %.

Drainage des sécrétions sous-glottiques

Les recommandations françaises préconisent l’aspiration sous-glottique toutes les 6 à 8 heures, en se basant sur deux méta-analyses. Mais il semble que bien que la succion sous-glottique soit associée à des taux plus faibles de diagnostic de PAVM (PA sous ventilation mécanique), elle ne diminue pas les durées de ventilation, de réanimation, les événements associés à la ventilation et les taux de mortalité.

Prélèvements invasifs ou non invasifs des voies respiratoires inférieures

Pas de préférence entre lavages broncho-alvéolaires et aspirations endotrachéales, en l’absence de différence de mortalité, de durée de ventilation, de séjour en réanimation…

Choix du traitement empirique

Les recommandations françaises, américaines et européennes diffèrent quant à leur cadre et leur importance, mais se rejoignent en fin de compte. Les Américains recommandent un traitement contre Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et d’autres BGN, qui aura plus de 90 % de probabilités d’être actif contre toutes les pneumopathies. Les Français annoncent une attitude minimaliste en recommandant la « monothérapie » mais préconisent ensuite une poly-thérapie pour couvrir Pseudomonas aeruginosa.

Pour les Français, la couverture empirique du SARM n’est généralement pas nécessaire étant donné sa faible prévalence actuelle dans les services de réanimation français (3 %), alors qu’il est retrouvé dans 12 % des PAVM aux Etats-Unis.

Durée du traitement

Grande nouveauté ! Tant les Français que le reste du monde recommandent de ne pas traiter pendant plus de 7 jours tous les pathogènes, y compris les BGN non fermenteurs tels que Pseudomonas aeruginosa. Ce consensus marque une progression majeure par rapport aux durées précédentes qui étaient beaucoup plus longues.

Antibiotiques nébulisés

Exit la colistine nébulisée et/ou les aminoglycosides comme adjuvants dans le traitement de la PAVM. Les publications suggèrent des taux plus élevés de guérison clinique avec des antibiotiques nébulisés, mais ne retrouvent pas de différence dans les taux de guérison microbiologique, les jours de ventilation, la mortalité ou la néphrotoxicité. De plus, la nébulisation n’est pas bénigne avec 9 % des patients  développant une hypoxémie grave ou d’autres complications cardio-respiratoires. Il convient donc de la réserver aux patients n’ayant pas d’autres options antibiotiques.

Les nouvelles directives françaises, européennes et américaines témoignent d’une nette progression vers un meilleur diagnostic, un meilleur traitement et une meilleure prévention de la PAVM. La décennie passée a été très riche, notamment grâce au dynamisme des études françaises, mais il reste encore beaucoup à faire.

Article publié sur Jim.fr du 17/03/2018. Commentaire du Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Klompas M : Vive la difference! France’s new guidelines on hospital-acquired pneumonia. Anaesth Crit Care Pain Med., 2018; 37 : 13-15. doi: 10.1016/j.accpm.2017.12.006.
L’article original pourrait être demandé aux administrateurs du site www.aurespneumo.com

Sauver le BCG, en réveillant des souches vaccinales centenaires

Pour sauver le BCG, les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille tentent de réveiller des souches vaccinales centenaires

Après un siècle de dérive génétique, les souches vaccinales du BCG ne sont plus en mesure de lutter efficacement contre l’épidémie mondiale de tuberculose. Le « Quotidien » a rencontré les microbiologistes de l’institut Pasteur de Lille, alors qu’ils réalisent une expérience historique : ouvrir les tubes scellés il y a un siècle par Albert Calmette et Camille Guérin. Leur objectif : analyser leur génome pour sauver le BCG.

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Les six tubes conservés au musée de l’Institut Pasteur de Lille

C’est avec une délicatesse d’horloger, Philip Supply retire le bouchon de cire et écarte soigneusement le coton et la cassante feuille de cellophane centenaire.

Tendu mais calme, ce directeur de recherche du centre d’infection et d’immunité de Lille frotte le voile blanc recouvrant la surface vitrée. « C’est une grande responsabilité », confiait-il au « Quotidien », quelques heures avant ce délicat prélèvement des souches originelles de mycobacterium tuberculosis, enfermées par les Pr Albert Calmette et Camille Guérin entre 1909 et le début des années 1920. Cela faisait plus d’un siècle que ces bactéries, ou ce qu’il en reste, attendent, asséchées et tapies dans un mélange de pomme de terre, de bile de bœuf et de glycérol.

C’est en atténuant patiemment ces souches que les 2 légendaires chercheurs ont obtenu la version originale du BCG qui a permis d’immuniser 3 milliards de personnes et sauver des centaines de millions de vies humaines. « Peu de chercheurs peuvent se vanter d’avoir sauvé autant de vies humaines », insiste le Pr Patrick Berche, directeur général de l’Institut Pasteur de Lille pour qui l’ouverture de ces tubes restera « un moment très émouvant ».

Sa place est dans un musée !

Ces souches, et les tubes qui les contiennent, constituent de véritables trésors nationaux. Plus tôt dans la journée, ils ont parcouru dans des caissons étanches sécurisés les 200 m qui séparent le laboratoire P2 de Philippe Supply et leur lieu d’exposition : le musée de l’institut Pasteur de Lille. La manipulation en elle-même se déroule dans une hotte de sécurité de classe 3 dont le but n’est pas tant de protéger le manipulateur que de prémunir l’intérieur du tube contre les contaminants extérieurs.

Une fois l’écouvillon récupéré, Philip Supply l’introduit prestement dans un tube neuf et casse son extrémité. Les tubes d’origine sont minutieusement refermés, toujours sous hotte, avant de franchir le sas de sécurité et de retourner dans l’espace d’exposition. Les chercheurs vont, dans un premier temps, tenter de remettre les antiques bactéries prélevées en culture. « On n’est pas certain d’y parvenir, elles sont dans un état de dessiccation total », reconnaît Patrick Supply. À défaut de les ramener à la vie, les microbiologistes vont tenter une extraction de matériel génétique. Là encore, il n’est pas garanti qu’une quantité suffisante d’ADN en bon état pourra être récupérée.

Comprendre la dérive génétique

Mais s’ils y parviennent : Jackpot ! Les chercheurs lillois étudieront le génome de ces souches et leur capacité de protection vaccinale, puis les compareront aux souches actuelles de BCG. Ces dernières ont accumulé un grand nombre de mutations depuis 1924, date à laquelle Albert Calmette a diffusé son bacille atténué aux médecins du monde entier. « On pense que ces mutations ont pu réduire le pouvoir protecteur des souches vaccinales », poursuit Philip Supply. Cette dérive génétique expliquerait pourquoi les souches vaccinales actuelles « ne protègent pas de façon optimale contre les formes pulmonaires de tuberculose de l’adulte, les plus contagieuses », estime-t-il.

Afin de produire le BCG d’origine, les Pr Calmette et Guérin ont remis ces mycobacterium en culture des centaines de fois, jusqu’à ce qu’ils soient suffisamment atténués. Sur les 6 tubes conservés au musée, 2 contiennent la souche parentale d’origine et les 4 autres correspondent aux souches obtenues après 20, 30, 40 et 272 passages en culture. La comparaison des génomes de ces souches va permettre d’identifier les gènes et les fonctions responsables de la perte de virulence.

Le Pr Patrick Berche espère ainsi qu’il sera possible de « mimer le mécanisme d’atténuation et repartir d’une souche très virulente actuelle pour obtenir une souche vaccinale efficace ». L’analyse génomique sera réalisée avec l’aide de l’entreprise de biotechnologie Genoscreen, installée sur le campus de l’institut, où le Patrick Supply officie comme consultant.

Plusieurs années de travail en vue

Avec 1,7 million de morts par an, dont une centaine en France, la tuberculose tue plus que le sida ou le paludisme. « Il existe des souches résistantes à tous les antibiotiques responsables de 160 000 morts chaque année dans le monde. Elles restent pour l’instant confinées à quelques pays pauvres, mais il faut s’attendre à les voir augmenter », s’alarme le Pr Berche. D’ici quelques mois, les équipes de l’institut Pasteur de Lille sauront si leur expérience est un succès. L’analyse des données prendra 1 ou 2 ans supplémentaire, mais une éventuelle amélioration des vaccins, nécessitera sans doute une dizaine d’années.

Article de Damien Coulomb. Paru sur le quotidien du médecin le 23.03.2018

BPCO – Corticoïdes inhalés – Fractures

Utilisation à long terme des corticoïdes inhalés (CI) dans la BPCO et risque de fracture.

Gonzalez A. V. et al.   Chest  2018    153      2          321      328

http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)31243-6/fulltext

Pour évaluer si la prise à long terme de CI chez les patients souffrant de BPCO augmente le risque de fractures de hanche ou des membres supérieurs, et les différences selon le sexe, les bases de données du Québec sur les soins de santé ont été utilisées pour former une cohorte de 1990 à 2005 suivis jusqu’en 2007.

Dans la cohorte de 240 110 sujets, 19 396 ont subi une fracture au cours d’une période moyenne de 5,3 ans (taux de 15,2/1000/an). Toute utilisation de CI n’a pas été associée à une augmentation du nombre de fracture (RR : 1,00). Le nombre de fracture a augmenté avec plus de 4 ans de prise de CI avec des doses quotidiennes de 1 000 µg équivalents fluticasone (RR : 1,10). Cette augmentation du risque n’a pas différé entre hommes et femmes.

Au total, la prise à long terme de fortes doses de CI est associée à une augmentation modeste du risque de fracture de hanche et des membres supérieurs chez les patients souffrant de BPCO. Cette augmentation dose-durée du risque ne semble pas plus élevée chez la femme.

(Commentaire :

C. Krespine

Asthme – Hypersécrétion – Voies aériennes

L’hypersécrétion muqueuse dans l’asthme est associée à une rhinosinusite, des polypes et des exacerbations.

Martinez-Rivera C. et al. Respir Med 2018 135 Feb 22 28

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0954611117304316

Pour déterminer les caractéristiques spécifiques des asthmatiques souffrant d’hypersécrétion bronchique, 142 asthmatiques dont 21,8% d’hommes d’ge moyen 49,8 ans ont été suivis prospectivement pendant 1 an. L’hypersécrétion muqueuse a été classé dans 7 catégories : production quotidienne des expectorations et expectorations fréquentes mais non quotidienne. Les variables cliniques et de la fonction pulmonaire associées à l’hypersécrétion muqueuse ont été évaluées par analyse de régression logistique multiple.

La toux quotidienne a été rapportée chez 28,9% des patients et la production d’expectoration quotidienne, ou la plupart des jours, chez 52,1%. Les patients avec hypersécrétion muqueuse avaient plus de dyspnée, un plus mauvais contrôle de l’asthme et qualité de vie. Ils souffraient de plus d’exacerbations et présentaient une anosmie associée à une rhinosinusite chronique et une polypose nasale plus fréquemment. Les facteurs associés à l’hypersécrétion muqueuse étaient l’anosmie, une exacerbation ou plus l’année précédente et un VEMS/CVF<70% lors de la premièr définition l’hypersécrétion et une anosmie, un mauvais contrôle asthme.

Il est conclu que l’hypersécrétion muqueuse est fréquente chez les asthmatiques. Elle est associée à une atteinte des voies aériennes supérieure, une obstruction bronchique, un mauvais contrôle de l’asthme et plus d’exacerbations.

(commentaire : c’est normal puisque l’asthme c’est en fait l’incapacité pour la personne de neutraliser son inflammation des voies aériennes )

C. Krespine

BPCO – Nutrition – Sarcopénie

Évaluation de la nutrition et de la sarcopénie chez les patients souffrant de BPCO selon les critères diagnostiques internationaux et évaluation des variables de l’analyse de l’impédance bioélectrique (AIB) brute.

 BLASIO F. et al.        Respir Med     2018    134      1          1-5

 Pour déterminer la prévalence de la malnutrition et la sarcopénie chez les patients souffrant de BPCO tels qu’ils sont définis par les critères diagnostiques internationaux et déterminer leur relation avec les variables de l’AIB brut, 263 patients BPCO dont 185 hommes et 78 femmes ont eu à la fois, un examen clinique et des mesures respiratoires, anthropométriques, des variables brutes de l’AIB, de la force du poignet, de la vitesse de marche sur 4m et biochimiques.

La prévalence globale de la malnutrition et sarcopénie a été respectivement de 19,8% et 24% , augmentant avec la sévérité de la maladie. La prévalence de la sarcopénie a été significativement plus élevée chez les patients souffrant de malnutrition (71,2% vs 12,3%), spécialement chez ceux avec inflammation systémique (85,7% vs 61,3%). Les patients dénutris avec sarcopénie avaient une réduction significative de l’IMC, de la masse graisseuse libre et de la force du poignet par rapport aux patients sans sarcopénie. Finalement le rapport d’impédance augmentait significativement et l’angle de phase diminuait chez les patients avec sarcopénie sévère et chez les patients cachectiques.

Au total, une prévalence relativement élevée de malnutrition et sarcopénie a été trouvée chez les patients BPCO en appliquant les critères des standards internationaux, avec quelques divergences entre les deux diagnostics. De plus, des nettes modifications dans les variables de l’AIB ont été observées chez les patients dénutris avec inflammation et sarcopénie.

(Commentaire :certes mais les obèses sont loin d’être rares dans la BPCO)

C. Krespine

Tuberculose – Morts – Danemark

Comorbidités, mortalité et causes de mort chez les tuberculeux au Danemark de 1998 à 2010 : une étude nationale cas-témoins basée sur un registre.

 FLE A et al. Thorax   2018  73     1   70-77,

 http://thorax.bmj.com/content/73/1/70

 L’impact des comorbidités, de l’ge et de la présentation clinique de la tuberculose sur la mortalité a été évalué dans 8 433 cas de tuberculose au Danemark et 33 707 témoins appariés sur l’ge, le sexe, l’état civil et la nationalité. Les diagnostics de comorbidités jusqu’à 3 ans avant et après le diagnostic de tuberculose ou l’inclusion comme témoin comme les données de survie ont été obtenus à partir des données nationales.

Les pathologies respiratoires ont été les comorbidités les plus communes parmi les cas de tuberculose (12,4% des cas – 3,8% des témoins).Le HR global de mort a été de 2,45. Une mortalité en rapport avec la tuberculose a été spécialement augmenté chez les sujets les plus jeunes (HR :8,70 parmi les 30-39 ans). Tandis que la mortalité globale a augmenté avec le score de comorbidité Deyo-Charlson (CDC), la mortalité relative parmi les cas a été la plus élevée dans le groupe faible CDC. De plus, le sexe masculin, de faibles revenus et une tuberculose du système nerveux central ont été les facteurs de risque de mort dans les cas de tuberculose. La cause de mort la plus commune dans les 2 groupes a été les cancers non pulmonaires, suivis dans le groupe tuberculose par la BPCO, la tuberculose le le cancer du poumon , tous étant significativement plus courants parmi les cas de tuberculose.

 En conclusion, au Danemark la tuberculose entraine une mortalité substantielle. Parmi les morts, il a été rapporté que 12% sont décédés de tuberculose. La mortalité relativement élevée parmi les adultes les plus jeunes souligne l’importance de cibler continuellement les groupes à haut risque de tuberculose dans les pays à faible incidence de la maladie.

 (Commentaire : le danger de la tuberculose existe dans tous les pays)

 C. Krespine

Asthme sévère hyperéosinophilique

Asthme sévère hyperéosinophilique

L’asthme hyperéosinophilique est un phénotype d’asthme sévère bénéficiant de nouvelles options thérapeutiques. L’exploration complète d’un asthme hyperéosinophilique est un préambule indispensable afin d’éliminer les autres pathologies respiratoires comportant à la fois une hyperéosinophilie et des manifestations asthmatiques ou pseudo-asthmatiques. Les stratégies thérapeutiques actuelles font appel aux biothérapies, notamment aux anti-IL5.

L’asthme hyperéosinophilique correspond à un des phénotypes inflammatoires d’asthme sévère. Cette entité trouve un regain d’intérêt depuis l’apparition de nouvelles opportunités thérapeutiques ciblant le polynucléaire éosinophile.

DÉFINITIONS

L’asthme sévère

En 2014, l’ATS et l’ERS ont défini comme « asthmatique sévère » tout sujet qui a bénéficié d’un traitement Step 4 ou 5 du GINA durant l’année précédente, afin d’éviter la perte de contrôle de son asthme ou qui est resté non contrôlé malgré ce traitement(1). Les Step 4 et 5 du GINA correspondent à de fortes doses de CSI associées à LABA/LTRA/théophylline, aux biothérapies ou à la prise de corticoïdes systémiques plus de 50 % du temps. L’absence de contrôle est définie par au moins 1 des critères suivants :

  • pas de contrôle des symptômes (scores ACT 1,5 ou “not wel l cont rol led” selon GINA/NAEPP) ;
  • au moins deux exacerbations sévères par an ; – au moins une exacerbation menaçante par an ;
  •  obstruction bronchique (VEMS < 80 %).

En 2010, GA2LEN distinguait au sein des asthmes sévères dits « problématiques » deux sousgroupes : les asthmatiques difficiles à traiter et les asthmes sévères réfractaires au traitement(2)(figure 1). Les asthmes difficiles à traiter sont en fait accessible à une optimisation du traitement par le simple contrôle de facteurs de sévérité extrinsèques modifiables (observance et comorbidités notamment). Les asthmes sévères réfractaires au traitement sont les réels « asthmatiques sévères » et nécessitent bien souvent de traiter audelà des recommandations pour tenter de juguler leurs facteurs de sévérité intrinsèques.

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L’asthme hyperéosinophilique

Dans l’asthme, une infiltration modérée des voies aériennes par des éosinophi les et une hyperéosinophi l ie sanguine modérée sont banales. L’asthme hyperéosinophilique se distingue ainsi par un taux bien plus élevé d’éosinophi les dans le sang, l’expectoration induite et le lavage broncho-alvéolaire. La définition classique de l’asthme hyperéosinophilique est un asthme associé à une éosinophilie sanguine > 1 000/mm3 (et surtout > 1 500/mm3) ou un taux d’éosinophiles au LBA > 25 % (et surtout > 40 %) ou une cytologie de niveau comparable à l’expectoration induite. D’autres biomarqueurs peuvent témoigner de l’inflammation éosinophilique (FeNO, ECP, périostine). Selon les recommandations de l’ATS 2011, le FeNO peut être utilisé à la fois pour diagnostiquer l’inflammation des voies aériennes à éosinophiles, prédire la réponse au traitement par corticoïdes inhalés et monitorer l’évolution de l’inflammation éosinophilique. Ce biomarqueur présente néanmoins des limites : il est modifié par les infections virales des voies respiratoires indépendamment du déséquilibre de l’asthme, et les études ayant tenté d’adapter le traitement de fond en intégrant la mesure répétée du FeNO ont abouti généralement à une majoration significative des doses de CSI par rapport aux méthodes couramment employées sans bénéfice ajouté(3). ECP et périostine ne sont pas utilisés en routine. L’évaluation du caractère hyperéosinophilique d’un asthme doit se faire à distance de toute prise de corticoïdes systémiques qui induisent en moins de 24 heures une chute drastique de l’éosinophilie.

QUELLE RELATION ENTRE SÉVÉRITÉ ET HYPERÉOSINOPHILIE ?

Les asthmes hyperéosinophiliques sont-ils sévères ?

La relation entre le degré d’hyperéosinophilie et la sévérité de l’asthme a été établie par des études menées notamment à partir d’expectorations induites. Les asthmes hyperéosinophiliques font partie des asthmes réfractaires. L’accumulation et l’activation des éosinophiles persistent malgré le traitement : de fortes doses de corticoïdes inhalés et de corticoïdes oraux. L’hyperéosinophilie sanguine est également un facteur de risque de décès dans la maladie asthmatique.

Les asthmes sévères sont-ils tous hyperéosinophiliques ?

L’asthme sévère n’est pas une pathologie unique. Devant l’hétérogénéité des profils, le concept de phénotypes a émergé correspondant aux caractéristiques observables communes des patients résultant de l’interaction gène-environnement. De multiples phénotypes d’asthme sévère ont été décrits initialement uniquement à partir d’hypothèses basées sur des avis d’experts. Ces phénotypes étaient basés sur des profils d’inflammatoires (PNN, éosinophiles ou pauci-cellulaire), fonctionnels, cliniques et évolutifs. Plus récemment, des analyses non supervisées par clustering intégrant des données cliniques, paracliniques et évolutives ont permis une identification également de plusieurs phénotypes de manière non biaisée. Les phénotypes d’asthme éosinophilique d’apparition tardive déjà évoqués par les experts ont été également identifiés par ces approches novatrices et cohabitent dans l’étude de Leicester avec les asthmes précoces atopiques, les asthmes précoces symptomatiques, les asthmes de l’obèse non éosinophiliques.

Explorations d’un asthme sévère hyperéosinophilique ou comment ne pas méconnaître une autre entité ?

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Le premier temps de la prise en charge est de s’assurer qu’il s’agit réellement d’un asthme hyperéosinophilique et pas d’un diagnostic différentiel, notamment une pneumopathie à éosinophi le associée à des manifestations asthmatiques. Le TDM thoracique est l’examen de choix pour mettre en évidence les opacités alvéolaires ou interstitielles qui doivent mener à une exploration étiologique. Il peut aussi guider ce diagnostic étiologique dans environ 61 % des cas de pneumopathies à éosinophiles avec des aspects relativement évocateurs pour certaines des étiologies à envisager(4). Les pneumopathies à éosinophiles peuvent être secondaires ou idiopathiques(5). Les principaux diagnostics différentiels à écarter sont, parmi les formes secondaires, les causes médicamenteuses, les parasitoses et l’ABPA et, parmi les formes idiopathiques, la maladie de Carrington et l’EGPA (anciennement maladie de Churg et Strauss), l’ensemble de ces diagnostics différentiels pouvant s’associer à des manifestations de type asthmatique (figure 2). La première étape du diagnostic étiologique est d’éliminer une cause secondaire par une anamnèse complète et un bilan biologique (tableau 1). L’étiologie parasitaire est à éliminer en premier lieu, même en France, et une évaluation complète doit être réalisée (tableau 2) ; puis dans le contexte par t icul ier d’asthme, l ’ABPA doit être recherchée et éliminée, notamment par un bilan sérologique. La consommation médicamenteuse doit aussi être évaluée dans les mois qui précèdent et comparée à la l iste du si te internet : www.pneumotox.com. Les causes primaires peuvent survenir en contexte aigu ou chronique et être isolées ou associées à des manifestations extra-respiratoires. La maladie de Carrington et l’EGPA s’inscrivent dans un contexte chronique avec bien souvent des manifestations asthmatiques précédant la survenue des manifestations de la maladie. Ces deux entités sont donc à éliminer. La pneumopathie aiguë idiopathique à éosinophiles ne comporte pas en général d’antécédent d’asthme et s’associe souvent à un tabagisme récent. Le syndrome hyperéosinophilique ne comporte pas souvent d’éléments de nature pseudo-asthmatique.

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STRATÉGIES DE TRAITEMENT

L’asthme sévère hyperéosinophilique s’avère être un challenge en termes de traitement au quotidien, mais il est également un moteur pour la recherche scientifique.

La voie des anti-IL5 est décrite comme décevante car elle a été utilisée chez des patients présentant un asthme sévère non phénotypé. En 2009, deux études princeps ont été publiées dans le New England Journal of Medicine démontrant que des injections mensuelles de mépolizumab réduisaient le nombre d’exacerbations, amélioraient les symptômes et permettaient une épargne cortisonique chez des patients présentant un asthme réfractaire hyperéosinophilique. De la même manière, des injections mensuelles de reslizumab ont montré également leur efficacité dans des groupes de patients similaires. Les études de phase III concernant le mépolizumab (DREAM, MENSA) ont confirmé ces données avec des taux de réduction des exacerbations de l’ordre de 39 à 52 %(6,7). Le mépolizumab est désormais disponible en ATU (depuis octobre 2015) dans l’asthme réfractaire hyperéosinophilique de l’adulte.

D’autres voies cytokiniques font l’objet d’études avec le développement d’anticorps anti-IL13 (lébrikizumab) et anti-IL4 (dupilumab). L’utilisation de lébrikizumab en thérapie complémentaire chez des patients asthmatiques adultes mal contrôlés sous ICS a été associée à une amélioration de la fonction pulmonaire au cours d’une période de traitement de 32 semaines(8). Dans cette étude multicentrique randomisée, comprenant 219 patients, l’amélioration de la fonction pulmonaire était significativement plus élevée chez les patients ayant le niveau de périostine sanguin le plus élevé en prétraitement (+ 8,2 % d’amélioration du VEMS par rapport au groupe placebo) que dans le groupe ayant le niveau de périostine le plus faible (+ 1,6 %). La périostine est un composant de la matrice extracellulaire produite par les cellules épithéliales des voies respiratoires en réponse à l’IL-13 et l’IL-4, et régulée à la baisse par les corticostéroïdes. La périostine, à son tour, augmente la production de TSLP, une cytokine pro-Th2 induisant un cercle vicieux de l’inflammation Th2. Son expression dans les cellules épithéliales des voies respiratoires permet la distinction entre les patients avec un « phénotype Th2 élevé » et un « phénotype Th2 faible », chez les adultes et les enfants. La périostine est le marqueur sérique qui semble le mieux corrélé à l’éosinophilie des voies aériennes et apparaît donc comme un marqueur biologique pertinent pour la sélection des thérapies biologiques spécifiques Le dupilumab est un traitement ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4. Il a été associé avec une réduction significative des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire chez des adultes présentant un asthme persistant modéré à sévère durant une étude incluant l’arrêt des-2 agonistes de longue durée d’action et la diminution progressive puis l’arrêt des ICS(9).

CONCLUSION

L’asthme hyperéosinophilique est un phénotype d’asthme sévère qu’ i l est impor tant de savoir individualiser. La démarche diagnostique comprend un bilan paraclinique à la recherche d’un diagnostic différentiel qu’il faut savoir écarter. De nouvelles opportunités thérapeutiques, avec notamment les anti-IL5 (mépolizumab), devraient permettre d’améliorer le pronostic de cette pathologie.•

Article de Lisa GIOVANNINI-CHAMI*,** *Service de pneumologie et d’allergologie, hôpitaux pédiatriques de Nice CHU-Lenval, Nice **Université de Nice Sophia Antipolis, Nice

Paru sur OPA Pratique du 30 Nov. 2017

Références

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1. Chung KF et al . Internat ional ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014 ; 43(2) : 343-73. Rechercher l’abstract
2. Hedlin G et al. Problematic severe asthma in children, not one problem but many: a GA2LEN initiative. Eur Respir J 2010 ; 36(1) : 196-201. Rechercher l’abstract
3. Petsky HL et al . A systemat ic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophi ls). Thorax 2012 ; 67(3) : 199-208. Rechercher l’abstract
4. Johkoh T et al. Eosinophilic lung diseases: diagnostic accuracy of thin-sect ion CT in 1 1 1 pat ients. Radiology 2000 ; 216(3) : 773-80. Rechercher l’abstract
5. Giovannini -Chami L et al . Eosinophilic pneumonias in children: a review of the epidemiology, diagnosis, and treatment. Pediatr Pulmonol 2016 ; 51(2) : 203-16. Rechercher l’abstract
6. Pavord ID et al . Mepolizumab for severe eosinophi l ic asthma (DREAM): a multicentre, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2012 ; 380(9842) : 651-9. Rechercher l’abstract
7. Ortega HG et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014 ; 371(13) : 1198-207. Rechercher l’abstract
8. Corren J et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011 ; 365(12) : 1088-98. Rechercher l’abstract