Auteur : Djebbar Abdelmadjid

Une fois n’est pas coutume,  la particularité de la dernière pandémie due au Sras-CoV-2 a tenu en haleine les laboratoires de recherche du monde entier afin d’essayer de développer des vaccins en un temps record. Cela se justifiait par la rapidité d’extension des contaminations  jamais connue auparavant avec d’autres zoonoses. Ainsi juste après le déclenchement de cette redoutable épidémie mondiale, à partir d’un marché de poissons de la ville de wuhan , mégapole chinoise de près de 12 millions d’âmes, un engouement sans précédent s’est emparé de nombreux Big pharma à travers le monde pour s’aligner précocement sur leur starting-block pour une course contre la montre. L’espoir pour chacun d’eux de développer le vaccin miracle, à même de pouvoir mettre un terme à ce fléau. Quatre principales voies de recherche ont émergées, avec des démarches innovantes pour certaines, académiques pour d’autres avec pour même perspective : Celle de mettre fin à cette pandémie.

Rapidité d’extension des différentes épidémies au 59 ème jours

Si la fin de l’année 2019  fut l’année de découverte de la Covid-19, la fin de l’année 2020, quand a elle, fut marquée par le début des premières vaccinations. Un temps record pour mettre à jour un vaccin et tenter de contrer ce nouveau fléau de notre décennie. Pour de  multiples  raisons certains vaccins se trouvent plus médiatisés que d’autres. Cependant Jusqu’ici, deux d’entre eux, produits américains, ont focalisé l’attention (Pfizer/BioNtech et Moderna), vaccins validés non, pas encore, par l’OMS mais ayant bénéficié de la bénédiction d’une revue scientifique leader «  The Lancet » et de celle des gouvernements américain et canadien.

Une dizaine d’autres, en dernière phase d’essai clinique (Oxford/ AstraZeneca, Pasteur, Janssen, Sputnik V, Sinovac …) pour certains déjà prescrits dans la population du pays  inventeurs ( Cas de la Russie et de la chine ), pourraient être approuvés au cours de l’année à venir. Ces vaccins ont tous le même objectif : présenter au système immunitaire un antigène contre lequel il doit apprendre à se défendre. Généralement, il s’agit de la protéine Spike (S) du coronavirus, celle qui lui donne sa forme de couronne d’épines et lui sert à infecter les cellules.

A ce jour , pas moins de quatre stratégies vaccinales différentes sont utilisées : vaccins à ARNm, vecteur viral, coronavirus inactivé ou atténué et les protéines .

 Pour aboutir, toutes doivent franchir trois obstacles : en essai de phase 1, prouver leur non-toxicité et trouver le bon dosage; en phase 2, montrer leur capacité à induire une réponse immunitaire protectrice suffisante (immunogénicité); en phase 3, démontrer leur efficacité sur des groupes de plus de 10.000 personnes.  Environ 300.000 volontaires ont ainsi intégré des essais dans le monde, sans effet secondaire grave confirmé. Néanmoins, tout au long des campagnes de vaccination, de nouveaux essais cliniques seront lancés sur différents vaccins, au fur et à mesure qu’ils obtiendront leur autorisation. Un effort de pharmacovigilance sera fait dans différents pays ayant entamé  cette vaccination . Exemple de la France avec la plate-forme Covireivac, coordonnée par l’Inserm, sur laquelle se sont inscrites plus de 40.000 personnes pour participer aux essais cliniques nationaux qui compléteront les données fournies par les laboratoires pharmaceutiques. Déjà trois essais doivent débuter d’ici à début janvier avec les vaccins ARNm de Moderna, et à vecteur viral de Oxford/AstraZeneca et Janssen.

1. ) Les vaccins à ARN messager – Pour la première fois dans l’histoire de la vaccination, l’antigène inoculé n’est pas une protéine virale ou un virus atténué, mais des brins d’acide ribonucléique « messagers » (ARNm) qui codent génétiquement cette protéine.

Les brins ARNm sont encapsulés dans des nanoparticules de lipide (graisse) qui facilitent leur entrée dans les cellules situées à proximité de l’endroit où le vaccin est injecté. Objectif : « forcer » la machinerie cellulaire à fabriquer la protéine virale contre laquelle l’organisme devra apprendre à se défendre.

L’ARNm est encapsulé dans une nanoparticule lipidique pour le protéger    de la dégradation et favoriser sa pénétration dans la cellule.                        © N.Pardi et al, Nat Rev Drug Discov, 2018

Une quasi-thérapie génique, à ceci près que l’ARN messager vaccinal n’interagit pas avec le génome dans le noyau des cellules et se dégrade rapidement. L’avantage de ces vaccins est qu’ils sont beaucoup plus rapides à développer et à produire que les vaccins « classiques » qui nécessitent un temps de culture cellulaire pour la plupart. En revanche, leur conservation et acheminement sur les sites de vaccination sont délicats en raison de l’instabilité des ARNm qui doivent être gardés à des températures de -20 °C à -80 °C. Surtout, « c’est une technologie nouvelle sur laquelle on a moins de recul que sur d’autres puisque aucun vaccin de ce type n’a encore été commercialisé. Il faut donc rester prudent », précise la Dr Marie Lachâtre, vaccinologue au Centre d’investigation clinique de l’hôpital Cochin à Paris et l’une des coordinatrices de Covireivac.                          À l’heure où nous écrivons ces lignes, seul le vaccin ARNm de Pfizer/BioNtech a été validé par le Royaume-Uni et les États-Unis sur la base des dossiers complets fournis par les industriels aux seules agences sanitaires. Le rapport détaillé de l’Agence américaine du médicament (FDA) concernant ce vaccin a confirmé une efficacité de 95 % en moyenne (plus de 90 % chez les personnes âgées ou avec comorbidités). Et sur les 43.252 participants à l’essai, aucun effet indésirable grave n’a été relevé. Le Royaume-Uni le déconseille aux grands allergiques,comme c’est le cas pour de nombreux autres vaccins. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les réactions autour du point d’injection (84,1 %), la fatigue (62,9 %), les maux de tête (55,1 %), les courbatures (38,3 %) et la fièvre (14,2 %). « Il y a déjà beaucoupde bonnes surprises jusqu’ici », relève la Pr Élisabeth Bouvet, présidente de la Commission technique des vaccinations à la Haute Autorité de santé (HAS). Notamment qu’aucune forme grave de Covid-19 n’aurait été enregistrée dans le groupe vacciné avec le vaccin ARN de Moderna. « Or ce dont on a besoin en urgence, c’est une protection contre les formes sévères de la maladie pour soulager le système de santé », précise Élisabeth Bouvet.

En France, la plate-forme Covireivac a programmé un essai clinique sur le vaccin Moderna qui devrait débuter entre fin décembre et début janvier.

2 – ) Vaccins à vecteur viral

Plus classique, cette stratégie consiste à placer la protéine Spike du coronavirus sur un autre virus, un vecteur, modifié pour être non pathogène. « Cette méthode a une très bonne capacité à provoquer une réponse immunitaire adéquate, car le vecteur viral va mimer une infection naturelle. Il ne nécessite donc pas d’adjuvant [une substance ajoutée pour renforcer l’alerte au système immunitaire],                                                Dans le cas du Covid-19, dix candidats vaccins utilisent des adénovirus. Toutefois, une immunité préexistante à ces vecteurs circulants par ailleurs peut affaiblir la réponse. » À l’inverse, « le vecteur lui-même peut conserver une pathogénicité résiduelle et provoquer une infection, voire disséminer à un tiers. Pour éviter ces problèmes, le vaccin Oxford/Astra Zeneca utilise un adénovirus de chimpanzé pour lequel aucune immunité n’existe chez l’humain. » Selon les résultats de phase 3 publiés dans The Lancet le 8 décembre, son efficacité est comprise entre 62 % et 90 % selon les doses utilisées lors des deux injections, et aucune alerte d’effet secondaire sévère ou grave n’est rapportée. Le vaccin développé par l’Institut Pasteur utilise, lui, son vecteur rougeole, stable et bien connu, pour échapper à ces  inconvénients. « C’est celui qui offre le plus de garanties », assure Marie Lachâtre. Mais il est sensiblement plus complexe et plus long à développer. Seul un essai de phase 1 sur 90 participants est en cours en France. En attendant, ce sont les formules à adénovirus d’Oxford/Astra Zeneca et Janssen qui doivent faire l’objet d’essais cliniques pilotés par Covireivac en France dès la mi-décembre.

3 – ) Du coronavirus atténué ou inactivé

    Il s’agit cette fois d’inoculer directement du coronavirus dans l’organisme, à ceci près qu’il a été préalablement soit inactivé, soit atténué. Dans le premier cas, un traitement chimique ou thermique lui ôte sa capacité à se répliquer dans les cellules.  « Le vaccin ne présente alors aucun risque infectieux, il est stable, avec des effets secondaires bien connus : douleur et rougeur au point d’injection, fièvre et douleurs musculo-squelettiques. Mais la technique manque d’immunogénicité et nécessite donc un adjuvant et plusieurs injections.» C’est l’approche de Sinopharm et Sinovac en Chine depuis juillet : un million de personnes auraient déjà reçu leurs doses lors d’une campagne de vaccination d’urgence ciblée (aéroports, douanes, voyageurs d’affaires, etc.). Sinopharm a été homologué aux Émirats arabes unis en décembre. Deuxième possibilité : un coronavirus vivant mais atténué. C’est d’ailleurs la version la plus utilise un virus affaibli pour infecter une personne sans la rendre malade. Variole, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, poliomyélite… La recette a fait florès. En principe, ces souches vaccinales sont obtenues par passages successifs de lignées virales sur des cultures cellulaires animales, au cours desquels elles perdent leur pouvoir pathogène. Mais la startup américaine Codagenix a opté pour une nouvelle technique : une reprogrammation génétique du virus pour « désoptimiser »  sa vitesse de réplication avant de l’inoculer. Ainsi, alors que le coronavirus Sras-CoV-2 peut produire quelque 100 millions de copies au sein d’une cellule en 24 heures, la version atténuée génétiquement permettrait de diviser ce rythme d’un facteur 1000 afin de donner le temps au système immunitaire de réagir. Pour l’instant, seul Codagenix s’est lancé dans cette voie, et le premier essai chez l’humain doit débuter en décembre

4– ) Protéines recombinantes :

Le coronavirus possède à sa surface des pointes (désignées en anglais sous le terme de Spikes) qui vont l’aider à entrer en contact avec les cellules à infecter. Ces pointes sont des protéines virales qui ont été désormais isolées en laboratoire. Elles peuvent être fabriquées et injectées pour faire réagir les anticorps à ces molécules étrangères. Le système immunitaire sera alors capable de se défendre, s’il rentre à nouveau en contact avec ces protéines virales. Quatorze candidats vaccins différents sont développés à l’aide de protéines dites recombinantes. Ce sont des protéines fabriquées à partir de cellules modifiées par recombinaison génétique. Il s’agit de les introduire sans support, mais accompagnées d’un adjuvant capable d’alerter le système immunitaire sur le site d’injection. Sans ça, il ne considérera pas ces protéines recombinantes comme un danger. Cette technique, qui est utilisée contre l’hépatite B ou les papillomavirus humains, fait l’objet de trois essais de phase 3. Celui de Sanofi -GSK devrait entrer en phase 3 ce mois de décembre, et le laboratoire français table sur la production d’un milliard de doses à la fin 2021.

Une étude de grande ampleur menée par Santé publique France dont les résultats sont publiés dans le dernier BEH établit un lien entre l’absence du port de masques appropriés et la contamination par le Sars-COV-2 de soignants exerçant en établissements de santé, médicaux sociaux et Ehpad, pendant la première vague épidémique*. 

Dans le cadre de cette enquête, 2 329 professionnels de santé exerçant dans ces établissements et ayant été infectés de février à avril 2020, ont répondu à un questionnaire en ligne sur les circonstances potentielles de leur contamination.

« L’analyse fait apparaître des différences importantes dans l’utilisation de masques de protection adaptés au risque d’infection » à mettre en rapport avec « la disponibilité de ces équipements et les recommandations ou protocoles utilisés, variables suivant le type d’établissement et le secteur d’activité », observent les auteurs de l’étude.

Les soignants participant à l’enquête (31,6 % d’infirmiers, 22,8 % de médecins, 14,5 % d’aide-soignants…) étaient invités à renseigner le type d’établissement dans lequel ils exerçaient, les tâches réalisées, et les équipements et moyens de prévention à leur disposition (masque, soluté hydroalcoolique, surblouse, lunettes de protection). Il leur était également demandé s’ils avaient eu des contacts avec des cas de Covid-19 diagnostiqués ou suspectés dans les deux semaines précédant la date de début des symptômes.

Sur les 1 602 professionnels exerçant en établissement de santé, 1 557 ont déclaré avoir travaillé durant les 15 jours précédant les symptômes. Leur utilisation d’un masque FFP2 pour la réalisation des tâches les plus à risque a varié selon leur secteur d’exercice. « En secteur Covid, le port de masques FFP2 oscillait de 56 % à 87,2 % suivant les actes pratiqués. Hors secteur Covid, le port de masques FFP2 allait de 0 à 51,4 % pour les mêmes actes, les masques chirurgicaux étant majoritairement utilisés », observe Santé publique France. Lors d’un prélèvement nasopharyngé, 83,4 % des professionnels en secteur Covid portaient exclusivement un masque FFP2 tandis que, hors secteur Covid, 51,4 % en étaient équipés.

« Les raisons invoquées pour l’absence de port de masque ou le port d’un masque chirurgical au lieu d’un masque type FFP2 étaient avant tout liées soit à la pénurie de ce type de matériel conduisant à l’utilisation de masque chirurgical, soit aux protocoles appliqués localement conduisant à réserver les masques FFP2 à la prise en charge des patients ayant eu une PCR Covid-19 positive et à certaines situations », analysent les auteurs.

En Ehpad, pénurie de masques et absence de doctrine

Par ailleurs, une part non négligeable (32,5 %) des 1 557 professionnels infectés ont déclaré avoir eu au moins un contact sans masque avec au moins un soignant ayant une infection confirmée à Covid-19, pendant ses symptômes. 82,5 % prenaient leurs repas avec les collègues en salle de repos et donc sans masque ; et 11,7 % rapportaient des contacts avec des cas suspectés ou confirmés d’infection à Covid-19 en dehors de leur activité professionnelle.

En Ehpad et dans les autres établissements médico-sociaux, l’analyse réalisée auprès de 697 soignants contaminés montre que lors des activités à risque, le port d’un FFP2 était globalement moins fréquent que le port de masque chirurgical. « Le prélèvement nasopharyngé n’était réalisé avec un FFP2 que dans 33,9 % des cas et dans 19,4% ces cas aucun masque n’était porté », évoquent les auteurs.

Les raisons évoquées pour le non-port ou le port occasionnel de masque, étaient principalement l’indisponibilité du matériel (37,5 %) devant l’absence de recommandations de port de masque (34,1 %) ou l’utilisation du matériel de protection  pour les seuls cas suspects ou confirmés de Covid-19 (20,8 %).

« La contamination des soignants semble avoir été à cette période essentiellement d’origine professionnelle  : soit transmission patient-soignant, soit entre soignants avant que ne soit préconisé le port en continu du masque chirurgical », observe Santé publique France.

Utilisation d’un masque (chirurgical et FFP2) en fonction des gestes réalisés par les soignants contaminés par le SARS-CoV-2 durant les 15 jours précédant le début des symptômes, 2020, France

La réussite des stratégies de dépistage dépend de la compréhension à la fois de la dynamique de la propagation entre les individus et de celle du virus dans le corps humain. Comme la Covid-19 peut se propager à partir d’individus présentant des infections pré-symptomatiques, symptomatiques et asymptomatiques, le retour à la normale de nos modes de vie passe par le contrôle de la propagation du virus et donc repose sur le dépistage de la population. En phase d’incubation, les titres viraux sont généralement trop faibles pour être détectés, puis s’ensuit une croissance virale exponentielle qui entraîne un pic de charge virale et d’infectiosité, avant de se terminer par une diminution et une disparition de la virémie.

Test de référence, la PCR en temps réel connaît des limites analytiques de détection qui se situent généralement autour de 10³ copies d’ARN viral par ml (cp/ml) avec un coût élevé et un délai de 24 à 48 heures entre prélèvement et résultat.

Tests sensibles et longs versus tests moins sensibles et rapides

Les trois caractéristiques de la cinétique virale (accroissement, infectiosité, déclin) ont fait émettre l’hypothèse qu’il pourrait n’y avoir que des différences minimes d’efficacité entre les schémas de dépistage recourant aux tests de détection virale de différentes sensibilités, avec d’un côté la RT-PCR et sa limite de détection (LOD) de 10³ cp/ml et de l’autre des tests souvent moins chers ou plus rapides dont les limites de détection sont plus hautes (environ 10⁵ cp/ml), comme la PCR-LAMP au chevet du patient et les tests antigéniques rapides.

Une modélisation complexe

Compte tenu de la cinétique de la charge virale, une équipe a modélisé l’efficacité du dépistage répété dans la population en tenant compte de la sensibilité des tests, de la fréquence et du délai d’obtention du résultat.

Au plan de la modélisation, il a été considéré que : les patients pré-symptomatiques sont les plus infectieux juste avant l’apparition des symptômes et que la transmission virale coïncide avec les pics de charge virale ; que 35 % des patients ne feraient l’objet d’un isolement que dans les trois jours suivant leur charge virale maximale s’ils n’avaient pas été testés et isolés au préalable, et que 65 % auraient des symptômes suffisamment bénins ou n’en présenteraient aucun, de sorte qu’ils ne s’isoleraient pas, à moins d’être détectés par des tests ; que les infections asymptomatiques et symptomatiques ont les mêmes charges virales initiales mais avec une clairance plus rapide chez les asymptomatiques.

Testez, testez souvent, il en restera toujours quelque chose

Cette analyse a démontré qu’il y avait peu de différence dans la prévention de l’infectiosité entre les deux classes de tests. Des réductions spectaculaires de l’infectiosité totale des individus ont été observées en testant quotidiennement ou tous les trois jours : 62-66 % de réduction en testant chaque semaine versus 45-47 % en testant toutes les deux semaines. Étant donné que la charge virale et l’infectiosité varient d’un individu à l’autre, l’impact des différents schémas de dépistage sur la distribution de l’infectiosité des individus a également été analysé, révélant que des tests plus sporadiques entraînent une probabilité accrue que les individus soient testés positifs une fois qu’ils ne sont plus infectieux. Cette simulation montre que l’impact d’un dépistage répété dans la population peut être exprimé sous la forme d’une réduction du nombre de reproduction R.

Raccourcir à tout prix les délais d’obtention des résultats grâce aux tests rapides

Une variable importante est le délai entre le prélèvement d’un test et son résultat. Tout retard réduit considérablement la possibilité de diminuer l’infectiosité pour les individus et la propagation virale et cette étude souligne que l’obtention rapide des résultats est essentielle dans tout stratégie de dépistage, faisant passer au second plan l’amélioration des limites de la détection du virus. Le contrôle de l’épidémie est compromis par les retards de rendu des résultats.

Privilégier l’accessibilité, la fréquence et le temps de réponse des tests

Et de conclure que l’efficacité du dépistage dépend en grande partie de la fréquence des tests et de la rapidité de l’obtention des résultats et qu’elle n’est que marginalement améliorée par une sensibilité élevée des tests. Le dépistage devrait donc accorder la priorité à l’accessibilité, à la fréquence et au temps de réponse des tests. En population générale, le dépistage répété des individus asymptomatiques peut être utilisé pour limiter la propagation du virus. Toutefois, ces conclusions ne peuvent faire abstraction de certaines limites. Tout d’abord, la sensibilité d’un test peut dépendre de facteurs autres que la limite de détection, notamment les variations du fabricant et un échantillonnage clinique inadéquat. Deuxièmement, les différences de performance exactes entre les programmes de tests dépendront de la capacité du modèle à saisir réellement les profils de cinétique et d’infectiosité virales, en particulier pendant la phase d’accélération entre l’exposition et la charge virale maximale.

Référence

Larremore DB, Wilder B, Lester E, Shehata S, Burke JM, Hay JA, Tambe M, Mina MJ, Parker R. Test sensitivity is secondary to frequency and turnaround time for COVID-19 screening. Sci Adv. 2020; publication avancée en ligne le 20 novembre. doi: 10.1126/sciadv.abd5393. Epub ahead of print. PMID: 33219112.

Article paru sur Jim.fr du 30 Novembre 2020 . Auteur Bernard-Alex Gaüzère

Le « rail olfactif » conduisant au SNC ne serait pas infecté par le SARS-Cov-2. Des chercheurs d’INRAE, en collaboration avec l’Anses, ont démontré, dans le cadre d’un modèle animal, que le virus infecte les cellules sustentaculaires de la muqueuse nasale mais non les nerfs olfactifs. Nicolas Meunier, neurobiologiste, Unité mixte de recherche virologie et immunologie moléculaire INRAE/UVSQ, nous présente les résultats de leurs travaux publiés dans la revue Brain Behaviour and Immunity.
JIM.fr : Pouvez-vous nous rappeler les objectifs de vos travaux ?
Nicolas Meunier : Je travaille depuis quinze ans sur le système olfactif en utilisant le modèle rongeur et je m’intéresse aux relations entre la cavité nasale et l’immunité dans le cadre du passage d’un pathogène vers le système nerveux central. Depuis presque cent ans, même si les détails cellulaires n’étaient pas connus, il était compris qu’une infection des neurones olfactifs dans notre cavité nasale pouvait permettre à un pathogène de pénétrer dans le SNC et d’échapper à la barrière hémato-encéphalique présente autour du cerveau. Nous avons donc voulu comprendre quelles sont les défenses mises en jeu au sein de la cavité nasale en utilisant comme modèle des virus respiratoires peuvent potentiellement infecter ces neurones.
Dans le cas du SARS-CoV-2, nous avions un exemple parfait d’un virus respiratoire supposé capable d’entrer dans le SNC en passant par les neurones olfactifs. Au début de l’épidémie, c’était l’hypothèse majeure de toute la communauté scientifique. Nous avons utilisé des hamsters qui sont de bons modèles car ils présentent un profil d’expression des récepteurs du SARS-CoV-2 similaire à l’Homme. Nous avons voulu voir quels types cellulaires étaient infectés et vérifier si une infection des neurones pouvait expliquer un passage du SARS-CoV-2 de la cavité nasale vers le SNC en provoquant une anosmie comme complication. En effet, la perte d’odorat est un symptôme très fréquent chez les patients souffrant de la COVID-19.
JIM.fr : Pouvez-vous nous expliquer pourquoi vous vous êtes orienté plus spécifiquement vers les cellules de soutien dîtes sustentaculaires ?
Nicolas Meunier : Il a été montré très tôt que le SARS-CoV-2 avait le même système d’interaction cellulaire que le SARS-CoV-1 c’est-à-dire se lier à ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine 2). Plusieurs publications ont pointé le fait qu’au niveau de l’épithélium olfactif ces protéines seraient exprimées par les cellules sustentaculaires tandis que les neurones ne l’expriment pas. Il était donc probable que ce soit ces cellules qui étaient infectées. La protéase TMPRSS2 a un rôle générique impliqué dans la maturation de différents précurseurs. Le virus utilise aussi cette protéase pour sa propre maturation. Pour qu’un tissu soit infecté, il faut donc qu’il y ait au moins ces deux acteurs : la protéase TMPRSS2 pour l’activer et ACE2, le site d’entrée dans la cellule. Les cellules sustentaculaires étaient donc les cibles les plus probables du virus.

Le rôle de ces cellules n’est pas encore bien déterminé. Elles semblent avoir notamment une fonction trophique d’apport d’énergie aux neurones. Il a été montré que les neurones étaient capables de capter le glucose sur la face externe dans la partie mucus où baignent leurs cils et les cellules sustentaculaires libérent du glucose dans le mucus. Les cellules de soutien assurent aussi l’équilibre ionique de ce mucus qui est très pauvre en chlore. Des études montrent également la fonction immunitaire de ces cellules capables de phagocyter des grosses particules pour les dégrader. Elles ont un rôle majeur de structure, des fonctions multiples et probablement d’autres encore moins connus à la différence des neurones olfactifs dont la fonction de détection les odeurs est très étudiée.

JIM.fr : Quels ont été les résultats de vos travaux ?
Nicolas Meunier : Nous avons voulu regarder concrètement sur les modèles animaux,  si lorsque nous infections ceux-ci avec le SARS-CoV-2, nous avions une infection des cellules sustentaculaires et à la suite une infection des neurones olfactifs pouvant expliquer l’anosmie observée chez l’Homme.

Dans l’épithélium olfactif du hamster, nos résultats ont montré qu’il y avait une infection très importante des cellules sustentaculaires, mais limitée à celle-ci uniquement. Nous travaillons sur de nombreux virus respiratoires et le SARS-CoV-2 est le seul à infecter massivement les cellules présentes dans la muqueuse olfactive.

JIM.fr : Vous avez également constaté que la muqueuse nasale subit une desquamation ce qui pourrait expliquer la perte d’odorat. Pouvez-vous nous expliquer ?
Nicolas Meunier : En parallèle à cette infection limitée aux cellules sustentaculaires, nous avons en effet constaté une perte complète de l’épithélium olfactif qui se désolidarise de sa lame basale par une desquamation. Nous avons recherché s’il y avait une infection des neurones olfactifs et nous n’en avons pas trouvé malgré les contacts très étroits entre les cellules sustentaculaires et les neurones.

Nous n’avons pas trouvé de virus dans le SNC

Nous avons scruté les différentes zones du SNC et nous n’y avons pas non plus trouvé de virus. Nous aurions pu imaginer qu’une fois l’épithélium olfactif desquamé, une protection moindre aurait pu permettre au virus d’infecter les cellules en sous muqueuse ou directement les nerfs pour remonter au SNC mais nous n’avons pas constaté cela du tout. Si l’infection se déroule de manière similaire (aux hamsters) chez l’Homme, il est donc très peu probable que le virus puisse pénétrer dans le SNC.
JIM.fr : Comment d’autres études récentes sont-elles parvenues à l’hypothèse selon laquelle le virus infecte les nerfs olfactifs et le SNC ?
Nicolas Meunier : La plupart de ces études restent hypothétiques. Quelques travaux sont basées sur des échantillons humains et leurs résultats semblaient indiquer que le SARS-CoV-2 infecte les neurones olfactifs permettant un passage vers le SNC . Cependant, pour l’instant ces études ne sont basées que sur une identification morphologique. Nous avons procédé à des doubles marquages en immunohistochimie permettant de montrer la colocalisation du virus dans une cellule identifiée. Pour cela nous utilisons un marqueur des cellules sustentaculaire et un autre de la présence du virus. Ne pas disposer d’outils permettant de bien caractériser les cellules de la cavité nasale peut donc conduire à des conclusions erronées. Si notre étude montre que de manière générale, ce ne sont pas les neurones olfactifs qui se retrouvent infectés, ce n’est pas à exclure dans certains cas. En effet, nous avons travaillé sur un petit nombre de jeunes femelles hamsters. Or des études récentes montrent que l’homme serait plus sensible que la femme et d’autant plus si il est âgé et en surpoids. Il faudrait donc travailler sur des vieux hamsters mâles pour étudier ces différences potentielles.  

JIM.fr : Comment expliquer le fait que certains patients présentant les formes les plus sévères de la Covid-19 aient des manifestations neurologiques ?

Nicolas Meunier : Lors d’une infection massive au niveau des poumons, la suractivation du système immunitaire provoque des tempêtes cytokiniques qui déstabilisent énormément d’organes et de tissus. Le système immunitaire, en s’emballant, provoque dans certains cas un effondrement de la barrière encéphalique qui devient perméable. C’est une issue souvent fatale pour les patients car les pathogènes entrent alors dans le SNC et des encéphalopathies peuvent conduire à un effondrement des paramètres du système respiratoire. C’est ce qui a été soupçonné chez certains patients qui décédaient à la suite d’atteintes respiratoires. Non seulement leurs poumons avaient été atteints mais aussi les centres de contrôle respiratoire dans le tronc cérébral. Et donc beaucoup de chercheurs ont fait l’hypothèse que le virus passait la barrière encéphalique en infectant les neurones olfactifs  puis allait dans le tronc cérébral pour déstabiliser le centre de contrôle respiratoire. C’est-à-dire qu’une manifestation neurologique aboutirait à une incapacité respiratoire. Dans notre modèle de hamster, nous pouvons exclure cette hypothèse car nous n’avons pas du tout retrouvé ce passage vers le SNC et nous n’avons pas retrouvé non plus le virus dans le tronc cérébral. JIM.fr : En quoi vos travaux sont-ils rassurants ? 
Nicolas Meunier : De nombreuses études suggèrent que, si un patient a une encéphalopathie avec une infection du bulbe olfactif, il présente un terrain favorable pour développer par la suite une maladie neurodégénérative notamment la maladie de Parkinson. C’est notamment décrit dans le cas de la grippe où, à l’issue de la pandémie qui a eu lieu lors de la première guerre mondiale, il y a eu beaucoup de cas de Parkinson chez les survivants dans les années qui ont suivi. Cette hypothèse épidémiologique est confortée par des études qui montrent que l’un des symptômes premiers de ces maladies neurodégénératives, Alzheimer ou Parkinson, est la perte d’odorat. Ce point est forcément inquiétant vu le nombre de personnes souffrant d’anosmie à la suite de la Covid-19. Elles auraient eu une susceptibilité par la suite de développer une maladie neurodégénérative. Nos travaux excluent fortement ce mécanisme, ce qui est rassurant.

D’autre part et de façon plus pragmatique, l’épithélium olfactif subirait une destruction massive causée par le SARS-CoV-2 mais il se régénèrerait au bout de 15 jours à 1 mois comme cela se fait habituellement. En effet, même en l’absence de tout pathogène, la muqueuse se régénère en permanence car l’environnement à l’air libre, comprenant beaucoup d’oxygène et pas d’eau, est extrêmement agressif pour les cellules. Des études récentes suggèrent en fait que l’anosmie est plutôt un critère positif de rétablissement montrant que le système immunitaire se défend très bien pour éliminer le virus. JIM.fr : Est-il possible de vérifier ces résultats chez l’Homme ?
Nicolas Meunier : Il manque effectivement les preuves définitives de ce qui se passe chez l’Homme car nous restons sur un modèle animal (très proche cependant de ce qui se passe chez l’être humain). Il faudrait une étude faite chez l’homme avec les moyens adéquats, mais cela semble extrêmement compliqué si le virus est rapidement éliminé de la cavité nasale comme c’est le cas chez le hamster ou le virus n’est plus présent 7 jours après l’infection.

La confirmation de ces résultats chez l’Homme semble difficile

Il faudrait donc pratiquer une biopsie de l’épithélium olfactif quelques jours après l’infection pour étudier ce point ce qui ne peut se faire sans connaitre la date précise de l’infection. Certains pays ont lancés des protocoles de test de l’efficacité de futurs vaccins et infectent donc des volontaires. Peut-être que des protocoles seront mis en place pour prélever une partie de leur épithélium afin de voir ce qui se passe.

JIM.fr : Certains patients infectés par le SARS-CoV-2 souffrent également d’une agueusie. Comment l’expliquez-vous ?
Nicolas Meunier : A ma connaissance, nous sommes la seule étude qui a caractérisé d’un point de vue cellulaire l’infection au niveau de la cavité nasale. Au niveau de la cavité buccale, aucune étude n’a été faite. Les hypothèses sont qu’il y aurait une infection d’autres cellules que celles qui sont responsables de la détection du goût. Au niveau de la langue, nous trouvons essentiellement des kératinocytes qui expriment le récepteur ACE2 mais pas les cellules du bourgeon du goût. On ne comprend donc pas encore ce qui se passe. L’hypothèse la plus probable est celle d’une inflammation locale qui aboutit peut-être à une mauvaise régénération des bourgeons du goût. Mais cela me laisse perplexe car cette perte du goût est à priori rapide or si c’est un problème de régénération cela se produit sur plusieurs semaines. Une autre hypothèse plus séduisante, est qu’une inflammation au niveau des kératinocytes aboutirait à un dysfonctionnement de la transmission de l’information des bourgeons du goût.
JIM.fr : En cas de virus respiratoires comme la grippe, les mécanismes d’action conduisant à l’anosmie sont-ils différents de celui du SARS-Cov-2 ?
Nicolas Meunier : Dans la littérature, cela n’est pas bien décrit. Certains virus respiratoires peuvent infecter les neurones olfactifs et c’est le cas du virus influenza (ce qui n’est donc pas le cas du SARS-CoV-2). Nous avons observé que cette infection reste localisée sur les modèles de souris et de plus seul un petit nombre de neurones est infectés si nous comparons à l’infection massive des cellules sustentaculaires provoquée par le SARS-CoV-2. Les anosmies liées à la grippe qui sont plutôt rares sont plus la conséquence d’une inflammation générale de la cavité nasale aboutissant à une obstruction des voies aériennes. L’anosmie grippale serait alors liée à l’incapacité de l’air à arriver au niveau de la muqueuse olfactive plutôt qu’à une destruction de l’épithélium. Mais cela reste une hypothèse.
JIM.fr : Quelles sont les prochaines étapes de vos recherches ?
Nicolas Meunier : Depuis le début, notre projet est de comprendre les défenses présentes au niveau de la muqueuse olfactive pour limiter potentiellement le passage des virus vers le SNC. La question qui se pose, avec le SARS-CoV-2, est d’expliquer si le mécanisme de desquamation que l’on observe fait partie d’un processus de défense mis en place par la muqueuse pour empêcher le virus de pénétrer dans le SNC ou si c’est un effet secondaire de l’infection dû à l’infiltration par des cellules immunitaires. Nos prochaines étapes vont consister à comprendre le rôle des cellules immunitaires que nous avons observées massivement autour des cellules sustentaculaires infectées par le SARS-CoV-2.

Propos recueillis par Alexandra Verbecq

Référence

Bertrand Bryche et coll. : Massive transcient damage of the olfactory epithelium associated with infection of sustentacular cells by SARS-CoV-2 in golden Syrian hamsters, Brain, Behavior, and Immunity, July, 2020. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.06.032

Le SARS-CoV-2 a un tropisme pour le système cardiovasculaire et les études qui en attestent sont désormais nombreuses. Le myocarde est particulièrement visé, tout comme l’est l’endothélium de la paroi artérielle. L’atteinte myocardique est mise en évidence avec une grande précision par les biomarqueurs, en premier lieu la troponine cardiaque. L’imagerie peut être mise à contribution comme le montrent deux études d’observation récemment publiées, l’une dans le JAMA Cardiology (1), l’autre dans le JACC Cardiovasculaire Imaging (2).

Cent patients avec une Covid-19 parfois asymptomatique…

La première étude (1) réalisée en Allemagne a inclus 100 patients pris en charge par le CHU de Francfort entre avril et juin 2020. Tous les participants étaient atteints d’une forme plus ou moins sévère – voire parfois asymptomatique (n = 18)- de la Covid-19 biologiquement confirmée par RT-PCR. Dans 49 cas, les symptômes étaient légers ou modérés. Une IRM cardiaque a été systématiquement pratiquée. Ses résultats ont été comparés à ceux obtenus dans deux groupes témoins appariés selon l’âge et le sexe, dont 50 volontaires sains et 57 patients à haut risque d’atteinte cardiaque.
Dans le groupe des patients (hommes : 53 %), l’âge médian était de 49 ans (écart interquartile, EIQ, 45-53 ans). Le délai médian entre le diagnostic de Covid-19 et l’IRM a été de 71 jours (EIQ 64-92). Dans la majorité des cas (67 %), le suivi a été assuré au domicile du patient, les autres participants (33 %) étant hospitalisés. La ventilation invasive ne s’est imposée que dans deux cas, cependant qu’une ventilation non invasive en pression positive était pratiquée chez 17 patients. Au moment de l’IRM, les taux de hs-TnT (high-sensitivity troponin T) étaient encore détectables (> ou = 3 pg/ml) chez 71 patients et significativement élevés (> ou = 13,9 pg/ml chez cinq autres.

Une IRM anormale dans 78 % des cas

Comparativement aux témoins, les patients se sont distingués sur plusieurs points : fraction d’éjection ventriculaire gauche (VG) plus basse, volumes ventriculaires élevés, masse VG plus élevée et augmentation des temps de relaxation T1 et T2. Dans la majorité des cas (78 %), l’IRM cardiaque s’est avérée anormale en révélant : (1) une augmentation du T1 natif (n = 73) ou du T2 natif (n = 60), témoignant d’un processus lésionnel inflammatoire évolutif ; (2) prise de contraste tardive myocardique (n=32) ou péricardique (n=22).
Chez les patients de retour à leur domicile, l’IRM était légèrement moins perturbée pour ce qui est de la cartographie T1 effectuée sur les images natives, les valeurs médianes du T1 étant un peu inférieures, soit 1 122 [EIQ 1 113-1 132] versus 1 143 [1 131-1 156] ms chez les malades hospitalisés (p = 0,02), alors que les taux plasmatiques de hs-TnT étaient les mêmes dans les 2 groupes. Aucune de ces mesures n’a cependant été significativement corrélée au délai écoulé entre le diagnostic de Covid-19 et l’IRM, pas plus qu’aux comorbidités préexistantes. Aucune relation n’a en outre reposé sur la sévérité initiale et l’évolution globale de l’infection aiguë.

En revanche, une corrélation significative a été établie entre les taux de hs-TnT et les valeurs cartographiques du T1 natif (r = 0,35; p < 0,001) et il en a été de même pour le T2 natif (r = 0,22; p = 0,03). La biopsie myocardique réalisée dans les cas les plus sévères (n=3) n’a révélé qu’une inflammation lymphocytaire évolutive.

Des anomalies cardiaques deux mois après une forme sévère

La seconde étude en provenance de Wuhan (Chine) porte sur un effectif plus restreint (n = 26) et corrobore en partie les résultats de la précédente. L’IRM cardiaque a en effet objectivé des anomalies à distance de l’épisode aigu chez 58 % des patients dans un état plus critique- présentant des symptômes cardiaques- à type d’œdème myocardique (54 %) ou de prise tardive du produit de contraste (31 %). Chez ces derniers, un dysfonctionnement systolique ventriculaire droit (VD) a par ailleurs été mis en évidence, la FEVD étant abaissée tout comme le volume d’éjection systolique indexé. Par rapport à un groupe témoin, tous les index dérivés de la cartographie T1 et T2, de même que le volume extracellulaire myocardique se sont avérés pathologiques en l’occurrence augmentés (p < ou = 0,002 selon l’index).

Dans les deux mois qui suivent le diagnostic de Covid-19, l’IRM cardiaque révèle des anomalies significatives chez 58 % à 78 % des patients. Il faut souligner que, dans la première étude, la plupart des formes cliniques de la Covid-19 étaient peu ou pas symptomatiques (67/100), à la différence de la seconde. De fait, une atteinte myocardique infraclinique apparaît vraisemblable au cours de l’infection virale et quelque peu durable même dans les formes peu sévères, ce qu’il reste toutefois à confirmer sur une plus grande échelle. Sa signification pronostique doit être précisée grâce à des études prospectives à long terme qui font actuellement défaut et pour cause.

Article du Dr Philippe Tellier, publié sur JIM.fr le 26/08/2020

Références

Puntmann VO et coll. : Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol., 2020 ; : publication avancée en ligne le 27 juillet. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.3557.
Huang H et coll. : Cardiac Involvement in Patients Recovered From a COVID-2019 Identified Using Magnetic Resonance Imaging. JACC Cardiovasc Imaging 2020 : publication avancée en ligne le 12 mai. S1936-878X(20)30403-4. doi: 10.1016/j.jc

Dans leur recherche sur les cibles antigéniques du virus reconnues par les lymphocytes T au cours de la Covid 19, une équipe américaine a retrouvé une immunité CD4 dépendante chez tous les patients infectés et CD8 dépendantes chez 70 %, les réponses étant dirigées contre la protéine spike mais aussi contre d’autres protéines. Mais elle a aussi détecté une réactivité contre les cibles antigéniques du SARS-CoV-2 chez des sujets non exposés à la Covid-19.
Des résultats majeurs (dont il a été déjà fait mention sur ce site) pour les stratégies vaccinales mais aussi pour éclairer d’un jour nouveau l’épidémiologie de cette infection où l’immunité croisée pourrait jouer un rôle imprévu.

Apparue à Wuhan en Chine en novembre 2019, la Covid-19 due au coronavirus SARS-CoV-2 s’est rapidement répandue sur la majeure partie du globe : fin mai elle affectait plus de 5 millions de personnes et était responsable de plus de 360 000 décès. Du fait de l’ampleur de cette pandémie, de l’absence de traitement spécifique, le développement d’un vaccin est un enjeu crucial pour prévenir la survenue de nouveaux cas (correspondant soit à la pandémie actuelle, soit à une reprise de celle-ci dans les zones où elle a pu être jugulée soit encore à la survenue éventuelle d’une nouvelle épidémie impliquant un virus apparenté). Ainsi plus de 90 équipes institutionnelles ou de grands trusts pharmaceutiques s’y emploient actuellement dans le monde.

La connaissance approfondie de l’immunité adaptative lymphocytes T dépendante au SARS-CoV-2 s’avère nécessaire pour le développement d’un vaccin, pour l’interprétation du mécanisme physiopathogénique de la COVID-19 comme pour l’optimisation des mesures de contrôle de la pandémie. Pour mieux connaître l’immunité adaptative développée en cas de Covid-19, A Grifoni et coll. se sont attachés, grâce à l’établissement de mégapools de peptides prédits comme spécifiques de SARS-CoV-2 et liés aux antigènes HLA de classe I ou II, à quantifier les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2 ainsi qu’à déterminer les antigènes viraux cibles de la réponse immune. L’identification de tels antigènes est en effet importante pour le développement de tests sérologiques permettant de détecter la réponse immune chez les sujets ayant été possiblement infectés, comme elle est importante pour le développement de vaccins qui à l’heure actuelle, lorsqu’ils ont pour cible antigénique une protéine de la membrane virale, exploitent uniquement la protéine spike.

Des CD4 spécifiques du SARS-CoV-2 chez tous les convalescents de la Covid 19…

Pour cette étude, 20 patients adultes ayant guéri de la Covid-19 sans avoir été hospitalisés ont été recrutés. Les prélèvements sanguins ont été effectués 20 à 35 jours après le début des symptômes alors que ceux-ci avaient complètement disparu. Le diagnostic de Covid-19 avait été, chez tous les patients, confirmés par PCR sur prélèvement par écouvillon nasal. Pendant la convalescence il a été observé que les patients avaient développé des anticorps mis en évidence par test d’immunochromatographie de flux latéraux et par test ELISA utilisant comme antigène la protéine spike, les anticorps étant dans tous les cas de type IgG mais aussi dans la majeure partie des cas de type IgA et IgM. Comme sujets contrôles, il a été fait appel à 20 donneurs de sang sains (vus entre 2015 et 2018, donc bien avant la survenue de la Covid-19) dont les cellules mononucléées du sang périphérique et le plasma avait été conservés.

Au niveau du sang circulant, grâce au panel de mégapools de peptides mentionné plus haut, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2 ont été retrouvés respectivement chez 100 % et 70 % des patients ayant eu la Covid-19 et testés lors de leur convalescence.

S’agissant des lymphocytes T CD4+, l’antigène reconnu principalement et de façon robuste était la protéine de membrane spike (principale cible d’ailleurs de la plupart des vaccins développés actuellement), et la réponse cellulaire corrélait fortement avec la production d’anticorps de type IgG ou IgA mesurés par ELISA. Plus précisément, les protéines M, spike et N représentaient chacune 11 à 27 % de la réponse immune CD4+ dépendante mais il existait aussi une réponse additionnelle vis à vis principalement des protéines nsp3, nsp4, ORF3a et ORF8 parmi d’autres. Ce type de réponse était présente chez tous les patients.
S’agissant des lymphocytes T CD8+, les protéines spike et M étaient les principales cibles mais leur réponse était aussi dirigée vers au moins 8 autres protéines de type ORF spécifiques de SARS-CoV-2.

…et pour la moitié des sujets contrôle n’ayant pas eu la Covid-19

De façon intéressante enfin, les cellules T CD4+ reconnaissant la protéine spike ou les protéines non-spike étaient également présentes chez 50 % environ des donneurs sains n’ayant pas été infectés par la Covid-19, avec une signification statistique respectivement de 0,067 et 0,039. Quatre coronavirus chez l’homme sont connus pour être des virus saisonniers (présents surtout lors des basses températures) affectant principalement les voies aériennes supérieures : HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, et HCoV-229E. Les donneurs sains étudiés ont donc été testés au plan sérologique vis à vis de 2 de ces coronavirus : HCoV-OC43 et HCoV-NL63 représentant respectivement un betacoronavirus et un alphacoronavirus. Tous les sujets étaient positifs témoignant du caractère endémique de ces virus.

Le panel antigénique reconnu par les cellules T CD4+ SARS-CoV-2 spécifiques retrouvées chez des sujets n’ayant pas été exposés à la COVID-19 diffère de celui reconnu en cas d’infection par la COVID-19. Ainsi, si la protéine S reste une cible relativement prédominante représentant en moyenne 23 % des antigènes impliqués, il n’y avait pas de réactivité (ou minimale) dirigée contre les protéines N et M du SARS-CoV-2 et une réponse dirigée vers les protéines 2nsp14, nsp4 et Nsp6.

Chez ces sujets n’ayant pas été exposés à la COVID-19, les cellules CD8+ retrouvées chez au moins 4 donneurs reconnaissaient certes mais de façon beaucoup moins nette et moins large que les CD4+ des antigènes spécifiques du SARS-CoV-2.

Des résultats importants pour la conception d’un vaccin

Au total, dans cette étude, les auteurs ont démontré la présence de cellules lymphocytaires T spécifiques du SARS-CoV-2, de type CD4+ chez tous les patients en convalescence de Covid-19 et de type CD8 + chez 70 % d’entre eux. L’étude des cibles antigéniques impliquées a été réalisée pour les 25 protéines codées par le génome viral. S’agissant des réponses médiées par les lymphocytes T CD4+, les antigènes des protéines spike, M et N sont co-dominants et d’autres antigènes sont également impliqués : nsp3, nsp4, ORF3s, ORF7a, nsp12 and ORF8.

Ces résultats différent de ce qui a été observé pour les autres coronavirus: SARS-CoV-1 et MERS-1 où la réponse à la protéine spike était fortement majoritaire. Pour le développement d’un vaccin mimant au plus près la réponse des CD4+ vis à vis de la maladie naturelle, il conviendrait ainsi de considérer l’importance non seulement de la protéine spike mais aussi celle des autres protéines reconnues comme agents immunogènes.

De même, s’agissant de la réponse médiée par les lymphocytes T CD8+, au plan antigénique la protéine spike n’est pas la protéine prédominante : d’autres sont impliquées, en premier lieu les protéines M et N mais aussi les protéines nsp6 et ORF3a. Ces résultats là encore peuvent être importants pour le développement d’un vaccin mimant au plus près la réponse immunitaire naturelle.

Et la possibilité d’une protection par immunité croisée avec d’autres coronavirus saisonniers

Enfin, cette étude a montré la présence de lymphocytes T CD4+ chez 40-60 % des sujets n’ayant pas été exposés à la Covid-19, arguant pour l’existence d’une réaction immunologique croisée chez certains sujets (mais non chez tous) avec d’autres coronavirus saisonniers. Une étude biochimique précise des épitopes mis en jeu n’a pas été possible. De même, il n’a pas été possible de montrer si la présence de telles cellules lymphocytaires T  »mémoires » conférait un effet protecteur en cas de survenue de Covid-19, comme des expériences chez la souris le laissent supposer (Zhao J et al: Immunity 2016; 44: 1379-1391.) 

Dans le futur, d’autres études sur le statut immunologique des patients ayant fait une forme modérée de Covid-19 devraient être effectuées par d’autres équipes de même que, par comparaison, sur le statut immunologique des patients ayant fait une forme sévère de Covid-19. Il serait important d’estimer aussi la durée de l’immunité acquise. Ces résultats comme nous l’avons souligné peuvent guider la stratégie vaccinale.

Si enfin, un certain degré de réaction immunologique croisée vis à vis d’infections par des coronavirus saisonniers est confirmé, les études estimant son caractère protecteur seront de la plus grande importance, à l’instar de ce qui a été réalisé pour les infections par les virus de la grippe, étant donnée l’ampleur qu’a prise l’épidémie par le SARS-CoV-2 .

Article paru dur JIM.FR le 25/09/2020, Rédigé par Dr Sylvia Bellucci

Références

Grifoni A et coll. : Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell 2020 : Publication avancée en ligne le 20 mai. doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.

La quasi-totalité des conséquences graves liées au Covid-19 sont d’ordre respiratoire. L’étude de la première grande série de patients hospitalisés à Wuhan (n = 138), a révélé que l’infection s’accompagnait, à l’imagerie, d’opacifications bilatérales en verre dépoli avec ou sans condensation et avec une forte prédilection pour le lobe inférieur. Vingt-six pour cent des patients avaient été admis en service de réanimation dont 22 (61 %) pour SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë). SDRA dont la genèse n’est que partiellement élucidée : orage cytokinique, toxicité pulmonaire médicamenteuse, baro-traumatismes et lésions par l’hyperoxie induites par la ventilation mécanique…
Bien qu’à ce jour, environ 1 à 2 millions de personnes soient considérées comme guéries de la Covid-19, la crainte est l’atteinte à long terme de certains organes, notamment les poumons.

L’expérience des coronavirus précédents

Qu’en a-t-il été aves les autres coronavirus, à savoir le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) qui provoquaient des syndromes pulmonaires similaires à ceux observés dans la Covid-19 ?

À la fin de l’épidémie de SRAS en juin 2003, 8 422 personnes avaient été atteintes dont 916 étaient décédées. Les anomalies TDM prédominantes chez les patients atteints du SRAS, comprenaient des opacifications en verre dépoli rapidement progressives, parfois avec condensation. Les changements réticulaires étaient évidents environ 2 semaines après l’apparition des symptômes et persistaient chez la moitié des patients au-delà de 4 semaines. Toutefois, une étude de suivi pendant 15 ans portant sur 71 patients atteints du SRAS a montré que les anomalies interstitielles et l’atteinte fonctionnelle respiratoire avaient récupéré au cours des deux premières années suivant l’infection puis s’étaient stabilisées, mais qu’au bout de 15 ans, 4,6 % (SD 6,4 %) des poumons présentaient encore une anomalie interstitielle.

Le MERS-CoV, identifié pour la première fois en avril 2012, a infecté 2 519 personnes dans le monde à ce jour, dont 866 en sont décédées. Les anomalies TDM typiques comprenaient des opacifications bilatérales en verre dépoli, principalement dans les zones pulmonaires basales et périphériques. Les résultats du suivi sont moins bien décrits chez ces patients. Dans une étude portant sur 36 patients guéris, les radiographies pulmonaires prises en moyenne 43 (fourchette de 32 à 320) jours après la sortie de l’hôpital ont montré une fibrose pulmonaire chez environ un tiers des patients. Il n’y a pas eu de suivi à plus long terme. Dommage !

De la genèse de la fibrose pulmonaire

La fibrose pulmonaire survient soit à la suite d’une inflammation chronique, soit comme un processus fibroprolifératif primaire, génétiquement influencé et lié à l’âge, comme dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). La fibrose pulmonaire est une séquelle reconnue du SDRA. Cependant, la plupart des études de suivi – EFR et TDM thoracique – ont montré que les anomalies radiographiques persistantes après un SDRA ont peu de pertinence clinique et sont devenues moins fréquentes à l’époque de la ventilation pulmonaire protectrice.
Or, environ 40 % des patients atteints de la Covid-19 développent un SDRA, et 20 % des SDRA sont graves. Il est à noter que l’âge moyen des patients hospitalisés pour une Covid-19 grave semble être plus élevé que celui des patients atteints de MERS ou de SARS, ce qui est peut-être une conséquence de la propagation plus forte de la maladie dans la communauté. Or, les pathologies pulmonaires inflammatoires, telles qu’associées aux maladies auto-immunes, et l’âge avancé, constituent un facteur de risque de survenue de la fibrose pulmonaire.

Des lendemains respiratoires qui risquent de siffler

Le fardeau de la fibrose pulmonaire après guérison de la Covid-19 pourrait donc être considérable. La fibrose interstitielle progressive et irréversible qui se caractérise par un déclin de la fonction respiratoire, une aggravation progressive de la symptomatologie, de l’étendue de la fibrose au scanner, de la qualité de vie, et une mortalité précoce, se rencontre à des degrés de fréquence variables, dans un certain nombre d’affections, notamment la FPI, la pneumonie d’hypersensibilité, les maladies auto-immunes et la pneumopathie interstitielle d’origine médicamenteuse.
En outre, même un degré relativement faible de fibrose résiduelle mais non progressive pourrait entraîner une morbidité et une mortalité considérables au sein d’une population plus âgée de patients ayant eu la Covid-19, dont beaucoup présentaient des affections pulmonaires préexistantes.

Vers une deuxième vague de mortalité très tardive associée à l’insuffisance respiratoire ?

Pure spéculation, direz-vous. Néanmoins, étant donné le nombre considérable de personnes touchées par la Covid-19, même les complications rares auront des effets majeurs sur la santé au niveau de la population, qu’il est important d’anticiper dès maintenant pour déterminer rapidement si la fibrose pulmonaire se développe dans la population des survivants.

Article paru sur OPA pratique en date du 27/05/2020 . Commentaire du Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence

Spagnolo P, Balestro E, Aliberti S, et coll. : Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to arms? Lancet Respir Med. 2020; publication avancée en ligne le 15 mai. S2213-2600(20)30222-8. doi:10.1016/S2213-2600(20)30222-8