Sauver le BCG, en réveillant des souches vaccinales centenaires

Pour sauver le BCG, les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille tentent de réveiller des souches vaccinales centenaires

Après un siècle de dérive génétique, les souches vaccinales du BCG ne sont plus en mesure de lutter efficacement contre l’épidémie mondiale de tuberculose. Le « Quotidien » a rencontré les microbiologistes de l’institut Pasteur de Lille, alors qu’ils réalisent une expérience historique : ouvrir les tubes scellés il y a un siècle par Albert Calmette et Camille Guérin. Leur objectif : analyser leur génome pour sauver le BCG.

alt

 

Les six tubes conservés au musée de l’Institut Pasteur de Lille

C’est avec une délicatesse d’horloger, Philip Supply retire le bouchon de cire et écarte soigneusement le coton et la cassante feuille de cellophane centenaire.

Tendu mais calme, ce directeur de recherche du centre d’infection et d’immunité de Lille frotte le voile blanc recouvrant la surface vitrée. « C’est une grande responsabilité », confiait-il au « Quotidien », quelques heures avant ce délicat prélèvement des souches originelles de mycobacterium tuberculosis, enfermées par les Pr Albert Calmette et Camille Guérin entre 1909 et le début des années 1920. Cela faisait plus d’un siècle que ces bactéries, ou ce qu’il en reste, attendent, asséchées et tapies dans un mélange de pomme de terre, de bile de bœuf et de glycérol.

C’est en atténuant patiemment ces souches que les 2 légendaires chercheurs ont obtenu la version originale du BCG qui a permis d’immuniser 3 milliards de personnes et sauver des centaines de millions de vies humaines. « Peu de chercheurs peuvent se vanter d’avoir sauvé autant de vies humaines », insiste le Pr Patrick Berche, directeur général de l’Institut Pasteur de Lille pour qui l’ouverture de ces tubes restera « un moment très émouvant ».

Sa place est dans un musée !

Ces souches, et les tubes qui les contiennent, constituent de véritables trésors nationaux. Plus tôt dans la journée, ils ont parcouru dans des caissons étanches sécurisés les 200 m qui séparent le laboratoire P2 de Philippe Supply et leur lieu d’exposition : le musée de l’institut Pasteur de Lille. La manipulation en elle-même se déroule dans une hotte de sécurité de classe 3 dont le but n’est pas tant de protéger le manipulateur que de prémunir l’intérieur du tube contre les contaminants extérieurs.

Une fois l’écouvillon récupéré, Philip Supply l’introduit prestement dans un tube neuf et casse son extrémité. Les tubes d’origine sont minutieusement refermés, toujours sous hotte, avant de franchir le sas de sécurité et de retourner dans l’espace d’exposition. Les chercheurs vont, dans un premier temps, tenter de remettre les antiques bactéries prélevées en culture. « On n’est pas certain d’y parvenir, elles sont dans un état de dessiccation total », reconnaît Patrick Supply. À défaut de les ramener à la vie, les microbiologistes vont tenter une extraction de matériel génétique. Là encore, il n’est pas garanti qu’une quantité suffisante d’ADN en bon état pourra être récupérée.

Comprendre la dérive génétique

Mais s’ils y parviennent : Jackpot ! Les chercheurs lillois étudieront le génome de ces souches et leur capacité de protection vaccinale, puis les compareront aux souches actuelles de BCG. Ces dernières ont accumulé un grand nombre de mutations depuis 1924, date à laquelle Albert Calmette a diffusé son bacille atténué aux médecins du monde entier. « On pense que ces mutations ont pu réduire le pouvoir protecteur des souches vaccinales », poursuit Philip Supply. Cette dérive génétique expliquerait pourquoi les souches vaccinales actuelles « ne protègent pas de façon optimale contre les formes pulmonaires de tuberculose de l’adulte, les plus contagieuses », estime-t-il.

Afin de produire le BCG d’origine, les Pr Calmette et Guérin ont remis ces mycobacterium en culture des centaines de fois, jusqu’à ce qu’ils soient suffisamment atténués. Sur les 6 tubes conservés au musée, 2 contiennent la souche parentale d’origine et les 4 autres correspondent aux souches obtenues après 20, 30, 40 et 272 passages en culture. La comparaison des génomes de ces souches va permettre d’identifier les gènes et les fonctions responsables de la perte de virulence.

Le Pr Patrick Berche espère ainsi qu’il sera possible de « mimer le mécanisme d’atténuation et repartir d’une souche très virulente actuelle pour obtenir une souche vaccinale efficace ». L’analyse génomique sera réalisée avec l’aide de l’entreprise de biotechnologie Genoscreen, installée sur le campus de l’institut, où le Patrick Supply officie comme consultant.

Plusieurs années de travail en vue

Avec 1,7 million de morts par an, dont une centaine en France, la tuberculose tue plus que le sida ou le paludisme. « Il existe des souches résistantes à tous les antibiotiques responsables de 160 000 morts chaque année dans le monde. Elles restent pour l’instant confinées à quelques pays pauvres, mais il faut s’attendre à les voir augmenter », s’alarme le Pr Berche. D’ici quelques mois, les équipes de l’institut Pasteur de Lille sauront si leur expérience est un succès. L’analyse des données prendra 1 ou 2 ans supplémentaire, mais une éventuelle amélioration des vaccins, nécessitera sans doute une dizaine d’années.

Article de Damien Coulomb. Paru sur le quotidien du médecin le 23.03.2018

BPCO – Corticoïdes inhalés – Fractures

Utilisation à long terme des corticoïdes inhalés (CI) dans la BPCO et risque de fracture.

Gonzalez A. V. et al.   Chest  2018    153      2          321      328

http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)31243-6/fulltext

Pour évaluer si la prise à long terme de CI chez les patients souffrant de BPCO augmente le risque de fractures de hanche ou des membres supérieurs, et les différences selon le sexe, les bases de données du Québec sur les soins de santé ont été utilisées pour former une cohorte de 1990 à 2005 suivis jusqu’en 2007.

Dans la cohorte de 240 110 sujets, 19 396 ont subi une fracture au cours d’une période moyenne de 5,3 ans (taux de 15,2/1000/an). Toute utilisation de CI n’a pas été associée à une augmentation du nombre de fracture (RR : 1,00). Le nombre de fracture a augmenté avec plus de 4 ans de prise de CI avec des doses quotidiennes de 1 000 µg équivalents fluticasone (RR : 1,10). Cette augmentation du risque n’a pas différé entre hommes et femmes.

Au total, la prise à long terme de fortes doses de CI est associée à une augmentation modeste du risque de fracture de hanche et des membres supérieurs chez les patients souffrant de BPCO. Cette augmentation dose-durée du risque ne semble pas plus élevée chez la femme.

(Commentaire :

C. Krespine

Asthme – Hypersécrétion – Voies aériennes

L’hypersécrétion muqueuse dans l’asthme est associée à une rhinosinusite, des polypes et des exacerbations.

Martinez-Rivera C. et al. Respir Med 2018 135 Feb 22 28

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0954611117304316

Pour déterminer les caractéristiques spécifiques des asthmatiques souffrant d’hypersécrétion bronchique, 142 asthmatiques dont 21,8% d’hommes d’ge moyen 49,8 ans ont été suivis prospectivement pendant 1 an. L’hypersécrétion muqueuse a été classé dans 7 catégories : production quotidienne des expectorations et expectorations fréquentes mais non quotidienne. Les variables cliniques et de la fonction pulmonaire associées à l’hypersécrétion muqueuse ont été évaluées par analyse de régression logistique multiple.

La toux quotidienne a été rapportée chez 28,9% des patients et la production d’expectoration quotidienne, ou la plupart des jours, chez 52,1%. Les patients avec hypersécrétion muqueuse avaient plus de dyspnée, un plus mauvais contrôle de l’asthme et qualité de vie. Ils souffraient de plus d’exacerbations et présentaient une anosmie associée à une rhinosinusite chronique et une polypose nasale plus fréquemment. Les facteurs associés à l’hypersécrétion muqueuse étaient l’anosmie, une exacerbation ou plus l’année précédente et un VEMS/CVF<70% lors de la premièr définition l’hypersécrétion et une anosmie, un mauvais contrôle asthme.

Il est conclu que l’hypersécrétion muqueuse est fréquente chez les asthmatiques. Elle est associée à une atteinte des voies aériennes supérieure, une obstruction bronchique, un mauvais contrôle de l’asthme et plus d’exacerbations.

(commentaire : c’est normal puisque l’asthme c’est en fait l’incapacité pour la personne de neutraliser son inflammation des voies aériennes )

C. Krespine

BPCO – Nutrition – Sarcopénie

Évaluation de la nutrition et de la sarcopénie chez les patients souffrant de BPCO selon les critères diagnostiques internationaux et évaluation des variables de l’analyse de l’impédance bioélectrique (AIB) brute.

 BLASIO F. et al.        Respir Med     2018    134      1          1-5

 Pour déterminer la prévalence de la malnutrition et la sarcopénie chez les patients souffrant de BPCO tels qu’ils sont définis par les critères diagnostiques internationaux et déterminer leur relation avec les variables de l’AIB brut, 263 patients BPCO dont 185 hommes et 78 femmes ont eu à la fois, un examen clinique et des mesures respiratoires, anthropométriques, des variables brutes de l’AIB, de la force du poignet, de la vitesse de marche sur 4m et biochimiques.

La prévalence globale de la malnutrition et sarcopénie a été respectivement de 19,8% et 24% , augmentant avec la sévérité de la maladie. La prévalence de la sarcopénie a été significativement plus élevée chez les patients souffrant de malnutrition (71,2% vs 12,3%), spécialement chez ceux avec inflammation systémique (85,7% vs 61,3%). Les patients dénutris avec sarcopénie avaient une réduction significative de l’IMC, de la masse graisseuse libre et de la force du poignet par rapport aux patients sans sarcopénie. Finalement le rapport d’impédance augmentait significativement et l’angle de phase diminuait chez les patients avec sarcopénie sévère et chez les patients cachectiques.

Au total, une prévalence relativement élevée de malnutrition et sarcopénie a été trouvée chez les patients BPCO en appliquant les critères des standards internationaux, avec quelques divergences entre les deux diagnostics. De plus, des nettes modifications dans les variables de l’AIB ont été observées chez les patients dénutris avec inflammation et sarcopénie.

(Commentaire :certes mais les obèses sont loin d’être rares dans la BPCO)

C. Krespine

Tuberculose – Morts – Danemark

Comorbidités, mortalité et causes de mort chez les tuberculeux au Danemark de 1998 à 2010 : une étude nationale cas-témoins basée sur un registre.

 FLE A et al. Thorax   2018  73     1   70-77,

 http://thorax.bmj.com/content/73/1/70

 L’impact des comorbidités, de l’ge et de la présentation clinique de la tuberculose sur la mortalité a été évalué dans 8 433 cas de tuberculose au Danemark et 33 707 témoins appariés sur l’ge, le sexe, l’état civil et la nationalité. Les diagnostics de comorbidités jusqu’à 3 ans avant et après le diagnostic de tuberculose ou l’inclusion comme témoin comme les données de survie ont été obtenus à partir des données nationales.

Les pathologies respiratoires ont été les comorbidités les plus communes parmi les cas de tuberculose (12,4% des cas – 3,8% des témoins).Le HR global de mort a été de 2,45. Une mortalité en rapport avec la tuberculose a été spécialement augmenté chez les sujets les plus jeunes (HR :8,70 parmi les 30-39 ans). Tandis que la mortalité globale a augmenté avec le score de comorbidité Deyo-Charlson (CDC), la mortalité relative parmi les cas a été la plus élevée dans le groupe faible CDC. De plus, le sexe masculin, de faibles revenus et une tuberculose du système nerveux central ont été les facteurs de risque de mort dans les cas de tuberculose. La cause de mort la plus commune dans les 2 groupes a été les cancers non pulmonaires, suivis dans le groupe tuberculose par la BPCO, la tuberculose le le cancer du poumon , tous étant significativement plus courants parmi les cas de tuberculose.

 En conclusion, au Danemark la tuberculose entraine une mortalité substantielle. Parmi les morts, il a été rapporté que 12% sont décédés de tuberculose. La mortalité relativement élevée parmi les adultes les plus jeunes souligne l’importance de cibler continuellement les groupes à haut risque de tuberculose dans les pays à faible incidence de la maladie.

 (Commentaire : le danger de la tuberculose existe dans tous les pays)

 C. Krespine

Asthme sévère hyperéosinophilique

Asthme sévère hyperéosinophilique

L’asthme hyperéosinophilique est un phénotype d’asthme sévère bénéficiant de nouvelles options thérapeutiques. L’exploration complète d’un asthme hyperéosinophilique est un préambule indispensable afin d’éliminer les autres pathologies respiratoires comportant à la fois une hyperéosinophilie et des manifestations asthmatiques ou pseudo-asthmatiques. Les stratégies thérapeutiques actuelles font appel aux biothérapies, notamment aux anti-IL5.

L’asthme hyperéosinophilique correspond à un des phénotypes inflammatoires d’asthme sévère. Cette entité trouve un regain d’intérêt depuis l’apparition de nouvelles opportunités thérapeutiques ciblant le polynucléaire éosinophile.

DÉFINITIONS

L’asthme sévère

En 2014, l’ATS et l’ERS ont défini comme « asthmatique sévère » tout sujet qui a bénéficié d’un traitement Step 4 ou 5 du GINA durant l’année précédente, afin d’éviter la perte de contrôle de son asthme ou qui est resté non contrôlé malgré ce traitement(1). Les Step 4 et 5 du GINA correspondent à de fortes doses de CSI associées à LABA/LTRA/théophylline, aux biothérapies ou à la prise de corticoïdes systémiques plus de 50 % du temps. L’absence de contrôle est définie par au moins 1 des critères suivants :

  • pas de contrôle des symptômes (scores ACT 1,5 ou “not wel l cont rol led” selon GINA/NAEPP) ;
  • au moins deux exacerbations sévères par an ; – au moins une exacerbation menaçante par an ;
  •  obstruction bronchique (VEMS < 80 %).

En 2010, GA2LEN distinguait au sein des asthmes sévères dits « problématiques » deux sousgroupes : les asthmatiques difficiles à traiter et les asthmes sévères réfractaires au traitement(2)(figure 1). Les asthmes difficiles à traiter sont en fait accessible à une optimisation du traitement par le simple contrôle de facteurs de sévérité extrinsèques modifiables (observance et comorbidités notamment). Les asthmes sévères réfractaires au traitement sont les réels « asthmatiques sévères » et nécessitent bien souvent de traiter audelà des recommandations pour tenter de juguler leurs facteurs de sévérité intrinsèques.

alt

L’asthme hyperéosinophilique

Dans l’asthme, une infiltration modérée des voies aériennes par des éosinophi les et une hyperéosinophi l ie sanguine modérée sont banales. L’asthme hyperéosinophilique se distingue ainsi par un taux bien plus élevé d’éosinophi les dans le sang, l’expectoration induite et le lavage broncho-alvéolaire. La définition classique de l’asthme hyperéosinophilique est un asthme associé à une éosinophilie sanguine > 1 000/mm3 (et surtout > 1 500/mm3) ou un taux d’éosinophiles au LBA > 25 % (et surtout > 40 %) ou une cytologie de niveau comparable à l’expectoration induite. D’autres biomarqueurs peuvent témoigner de l’inflammation éosinophilique (FeNO, ECP, périostine). Selon les recommandations de l’ATS 2011, le FeNO peut être utilisé à la fois pour diagnostiquer l’inflammation des voies aériennes à éosinophiles, prédire la réponse au traitement par corticoïdes inhalés et monitorer l’évolution de l’inflammation éosinophilique. Ce biomarqueur présente néanmoins des limites : il est modifié par les infections virales des voies respiratoires indépendamment du déséquilibre de l’asthme, et les études ayant tenté d’adapter le traitement de fond en intégrant la mesure répétée du FeNO ont abouti généralement à une majoration significative des doses de CSI par rapport aux méthodes couramment employées sans bénéfice ajouté(3). ECP et périostine ne sont pas utilisés en routine. L’évaluation du caractère hyperéosinophilique d’un asthme doit se faire à distance de toute prise de corticoïdes systémiques qui induisent en moins de 24 heures une chute drastique de l’éosinophilie.

QUELLE RELATION ENTRE SÉVÉRITÉ ET HYPERÉOSINOPHILIE ?

Les asthmes hyperéosinophiliques sont-ils sévères ?

La relation entre le degré d’hyperéosinophilie et la sévérité de l’asthme a été établie par des études menées notamment à partir d’expectorations induites. Les asthmes hyperéosinophiliques font partie des asthmes réfractaires. L’accumulation et l’activation des éosinophiles persistent malgré le traitement : de fortes doses de corticoïdes inhalés et de corticoïdes oraux. L’hyperéosinophilie sanguine est également un facteur de risque de décès dans la maladie asthmatique.

Les asthmes sévères sont-ils tous hyperéosinophiliques ?

L’asthme sévère n’est pas une pathologie unique. Devant l’hétérogénéité des profils, le concept de phénotypes a émergé correspondant aux caractéristiques observables communes des patients résultant de l’interaction gène-environnement. De multiples phénotypes d’asthme sévère ont été décrits initialement uniquement à partir d’hypothèses basées sur des avis d’experts. Ces phénotypes étaient basés sur des profils d’inflammatoires (PNN, éosinophiles ou pauci-cellulaire), fonctionnels, cliniques et évolutifs. Plus récemment, des analyses non supervisées par clustering intégrant des données cliniques, paracliniques et évolutives ont permis une identification également de plusieurs phénotypes de manière non biaisée. Les phénotypes d’asthme éosinophilique d’apparition tardive déjà évoqués par les experts ont été également identifiés par ces approches novatrices et cohabitent dans l’étude de Leicester avec les asthmes précoces atopiques, les asthmes précoces symptomatiques, les asthmes de l’obèse non éosinophiliques.

Explorations d’un asthme sévère hyperéosinophilique ou comment ne pas méconnaître une autre entité ?

alt

Le premier temps de la prise en charge est de s’assurer qu’il s’agit réellement d’un asthme hyperéosinophilique et pas d’un diagnostic différentiel, notamment une pneumopathie à éosinophi le associée à des manifestations asthmatiques. Le TDM thoracique est l’examen de choix pour mettre en évidence les opacités alvéolaires ou interstitielles qui doivent mener à une exploration étiologique. Il peut aussi guider ce diagnostic étiologique dans environ 61 % des cas de pneumopathies à éosinophiles avec des aspects relativement évocateurs pour certaines des étiologies à envisager(4). Les pneumopathies à éosinophiles peuvent être secondaires ou idiopathiques(5). Les principaux diagnostics différentiels à écarter sont, parmi les formes secondaires, les causes médicamenteuses, les parasitoses et l’ABPA et, parmi les formes idiopathiques, la maladie de Carrington et l’EGPA (anciennement maladie de Churg et Strauss), l’ensemble de ces diagnostics différentiels pouvant s’associer à des manifestations de type asthmatique (figure 2). La première étape du diagnostic étiologique est d’éliminer une cause secondaire par une anamnèse complète et un bilan biologique (tableau 1). L’étiologie parasitaire est à éliminer en premier lieu, même en France, et une évaluation complète doit être réalisée (tableau 2) ; puis dans le contexte par t icul ier d’asthme, l ’ABPA doit être recherchée et éliminée, notamment par un bilan sérologique. La consommation médicamenteuse doit aussi être évaluée dans les mois qui précèdent et comparée à la l iste du si te internet : www.pneumotox.com. Les causes primaires peuvent survenir en contexte aigu ou chronique et être isolées ou associées à des manifestations extra-respiratoires. La maladie de Carrington et l’EGPA s’inscrivent dans un contexte chronique avec bien souvent des manifestations asthmatiques précédant la survenue des manifestations de la maladie. Ces deux entités sont donc à éliminer. La pneumopathie aiguë idiopathique à éosinophiles ne comporte pas en général d’antécédent d’asthme et s’associe souvent à un tabagisme récent. Le syndrome hyperéosinophilique ne comporte pas souvent d’éléments de nature pseudo-asthmatique.

altalt

STRATÉGIES DE TRAITEMENT

L’asthme sévère hyperéosinophilique s’avère être un challenge en termes de traitement au quotidien, mais il est également un moteur pour la recherche scientifique.

La voie des anti-IL5 est décrite comme décevante car elle a été utilisée chez des patients présentant un asthme sévère non phénotypé. En 2009, deux études princeps ont été publiées dans le New England Journal of Medicine démontrant que des injections mensuelles de mépolizumab réduisaient le nombre d’exacerbations, amélioraient les symptômes et permettaient une épargne cortisonique chez des patients présentant un asthme réfractaire hyperéosinophilique. De la même manière, des injections mensuelles de reslizumab ont montré également leur efficacité dans des groupes de patients similaires. Les études de phase III concernant le mépolizumab (DREAM, MENSA) ont confirmé ces données avec des taux de réduction des exacerbations de l’ordre de 39 à 52 %(6,7). Le mépolizumab est désormais disponible en ATU (depuis octobre 2015) dans l’asthme réfractaire hyperéosinophilique de l’adulte.

D’autres voies cytokiniques font l’objet d’études avec le développement d’anticorps anti-IL13 (lébrikizumab) et anti-IL4 (dupilumab). L’utilisation de lébrikizumab en thérapie complémentaire chez des patients asthmatiques adultes mal contrôlés sous ICS a été associée à une amélioration de la fonction pulmonaire au cours d’une période de traitement de 32 semaines(8). Dans cette étude multicentrique randomisée, comprenant 219 patients, l’amélioration de la fonction pulmonaire était significativement plus élevée chez les patients ayant le niveau de périostine sanguin le plus élevé en prétraitement (+ 8,2 % d’amélioration du VEMS par rapport au groupe placebo) que dans le groupe ayant le niveau de périostine le plus faible (+ 1,6 %). La périostine est un composant de la matrice extracellulaire produite par les cellules épithéliales des voies respiratoires en réponse à l’IL-13 et l’IL-4, et régulée à la baisse par les corticostéroïdes. La périostine, à son tour, augmente la production de TSLP, une cytokine pro-Th2 induisant un cercle vicieux de l’inflammation Th2. Son expression dans les cellules épithéliales des voies respiratoires permet la distinction entre les patients avec un « phénotype Th2 élevé » et un « phénotype Th2 faible », chez les adultes et les enfants. La périostine est le marqueur sérique qui semble le mieux corrélé à l’éosinophilie des voies aériennes et apparaît donc comme un marqueur biologique pertinent pour la sélection des thérapies biologiques spécifiques Le dupilumab est un traitement ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4. Il a été associé avec une réduction significative des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire chez des adultes présentant un asthme persistant modéré à sévère durant une étude incluant l’arrêt des-2 agonistes de longue durée d’action et la diminution progressive puis l’arrêt des ICS(9).

CONCLUSION

L’asthme hyperéosinophilique est un phénotype d’asthme sévère qu’ i l est impor tant de savoir individualiser. La démarche diagnostique comprend un bilan paraclinique à la recherche d’un diagnostic différentiel qu’il faut savoir écarter. De nouvelles opportunités thérapeutiques, avec notamment les anti-IL5 (mépolizumab), devraient permettre d’améliorer le pronostic de cette pathologie.•

Article de Lisa GIOVANNINI-CHAMI*,** *Service de pneumologie et d’allergologie, hôpitaux pédiatriques de Nice CHU-Lenval, Nice **Université de Nice Sophia Antipolis, Nice

Paru sur OPA Pratique du 30 Nov. 2017

Références

Cliquez sur les références et accédez aux Abstracts sur pubmed

1. Chung KF et al . Internat ional ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014 ; 43(2) : 343-73. Rechercher l’abstract
2. Hedlin G et al. Problematic severe asthma in children, not one problem but many: a GA2LEN initiative. Eur Respir J 2010 ; 36(1) : 196-201. Rechercher l’abstract
3. Petsky HL et al . A systemat ic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophi ls). Thorax 2012 ; 67(3) : 199-208. Rechercher l’abstract
4. Johkoh T et al. Eosinophilic lung diseases: diagnostic accuracy of thin-sect ion CT in 1 1 1 pat ients. Radiology 2000 ; 216(3) : 773-80. Rechercher l’abstract
5. Giovannini -Chami L et al . Eosinophilic pneumonias in children: a review of the epidemiology, diagnosis, and treatment. Pediatr Pulmonol 2016 ; 51(2) : 203-16. Rechercher l’abstract
6. Pavord ID et al . Mepolizumab for severe eosinophi l ic asthma (DREAM): a multicentre, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2012 ; 380(9842) : 651-9. Rechercher l’abstract
7. Ortega HG et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014 ; 371(13) : 1198-207. Rechercher l’abstract
8. Corren J et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011 ; 365(12) : 1088-98. Rechercher l’abstract

Phénomène de Raynaud : intérêt de la capillaroscopie

Phénomène de Raynaud : intérêt de la capillaroscopie

Au cours de la démarche diagnostique d’un phénomène de Raynaud (PR), l’enjeu est de déterminer s’il s’agit d’un PR primitif, anciennement dénommé maladie de Raynaud, ou d’un PR secondaire à une connectivite. Parmi les PR secondaires, les causes les plus fréquentes chez les femmes sont les connectivites débutantes, au 1er rang desquelles la sclérodermie. La sclérodermie systémique est responsable d’un PR sévère et bilatéral, survenant dans les 5 ans précédant les manifestations cliniques des atteintes systémiques.
Chez l’homme, les PR primitifs sont plus rares que chez la femme. Une artériopathie des membres supérieurs doit être systématiquement recherchée à l’examen clinique si le PR est unilatéral.

La capillaroscopie permet de visualiser par un grossissement entre x50 et x200 la morphologie et l’organisation des capillaires situés sur le lit unguéal, grce à un microscope et à de l’huile d’immersion. Les indications de la capillaroscopie se sont étendues depuis 10 ans, non seulement pour le diagnostic étiologique des phénomènes de Raynaud (PR), mais aussi pour le suivi, avec la possibilité de stocker les images et de les comparer d’une année sur l’autre. L’analyse des anomalies qualitatives et quantitatives observées en capillaroscopie est très proche du raisonnement dermatologique, visuel, basé sur l’analyse des lésions primaires, proche d’ailleurs de la dermoscopie, d’où la facilité des dermatologues à se former dans ce domaine.

Réalisation pratique de la capillaroscopie

Une capillaroscopie est réalisée à température ambiante entre 22 et 26 °C pour éviter la vasoconstriction, sur tous les doigts des 2 mains sauf les pouces. L’observation est réalisée grce à une épi-illumination en lumière froide et un microscope. La vidéo-capillaroscopie est le couplage du microscope à une caméra numérique haute définition et un ordinateur. L’image est alors visible sur l’écran de l’ordinateur où elle peut être figée puis archivée. Sur l’image figée, on peut facilement zoomer, déplacer une règle de mesure permettant le comptage des capillaires, ou mesurer le diamètre des vaisseaux (figure 1). Une hyperkératose du repli unguéal peut être un facteur limitant la visualisation des capillaires, ainsi qu’une pigmentation de la peau. Seuls les capillaires fonctionnels sont visualisés puisqu’on ne voit pas la paroi capillaire mais le flux sanguin moulant le capillaire.

alt
Figure 1. Capillaroscopie normale avec mire de 1 mm. Capillaires parallèles, en U inversé. Densité capillaire de 11/mm.

L’utilisation d’un dermoscope, grossissant de 10 à 15 fois, permet dans la plupart des cas d’identifier les principales anomalies qualitatives d’un paysage sclérodermique, avec notamment visualisation des hémorragies, des mégacapillaires et des plages désertes. Cependant, le dermoscope ne permet pas une évaluation quantitative de qualité, notamment de la densité capillaire, ni un suivi capillaroscopique.

Principales anomalies capillaroscopiques

Capillaroscopie normale
(figures 1 et 2)

alt
Figure 2. Dystrophies mineures : anse en créneau et en caducée ; papilles dermiques bien visibles (halo clair au-dessus des anses capillaires). Mire de 1 mm sans diminution de la densité capillaire.

Une capillaroscopie normale est caractérisée par une organisation régulière des capillaires, en U inversé, répartis de façon homogène sur le repli unguéal, parallèles entre eux avec une densité comprise entre 9 et 14 capillaires/mm, toujours supérieure à 8. Le diamètre des anses est inférieur à 20 μm. Les anomalies non spécifiques ou dystrophies mineures peuvent être observées mais en nombre faible, inférieur à 15 % des capillaires : distorsion en créneau, caducée ou boucle. Des dilatations capillaires peuvent être observées. Elles sont définies par des anses de diamètre compris entre 20 μm et 50 μm.

Microangiopathie organique non spécifique
(figure 3)

alt
alt
Figure 3. Microangiopathie organique non spécifique avec nombreuses dystrophies mineures (plus de 15 % des capillaires) et hémorragies. Capillaroscopies au même endroit à 1 an d’intervalle (A et B) : apparition d’une diminution de la densité capillaire en B.

Par définition, elle se caractérise par l’absence de mégacapillaires ou de plages avasculaires. La présence de dystrophies mineures sur plus de 15 % des capillaires, ou de quelques dystrophies ramifiées inférieures à 15 % des capillaires, de capillaires dilatés en totalité ou sur certaines parties de l’anse, de quelques microhémorragies, d’une distribution non homogène des anses, sont des évènements anormaux, définissant une capillaroscopie avec des anomalies non spécifiques, sans orientation diagnostique. L’observation de ces anomalies, plus ou moins associées entre elles, incite à la surveillance capillaroscopique.

Microangiopathie organique spécifique ou paysage sclérodermique

Le paysage sclérodermique est l’ensemble des anomalies visibles à la capillaroscopie, témoignant d’une microangiopathie organique spécifique de la sclérodermie, de la dermatomyosite ou des connectivites mixtes ou de chevauchement(1) : 90 à 100 % des sclérodermies présentent un paysage sclérodermique à la capillaroscopie, 50 à 65 % des connectivites mixtes et 30 à 75 % des dermatomyosites. Une large étude prospective a confirmé que les 3 anomalies suivantes étaient des facteurs prédictifs de sclérodermie, de dermatomyosite ou de connectivite mixte :
– la présence de mégacapillaires (figure 4),
– la diminution de la densité capillaire (figure 5) voire des plages avasculaires c’est-à-dire avec moins de 2 capillaire/mm,
– la présence de capillaires ramifiés (figure 6).

D’autres anomalies sont souvent présentes :
– des micro-hémorragies témoignant d’une souffrance endothéliale, responsable d’une extravasation d’hématies au-dessus des sommets des capillaires, souvent en piles d’assiettes (figure 3) ;
– une désorganisation du réseau capillaire avec perte du parallélisme des anses et de l’alignement des rangées, à un stade plus tardif, associant à la fois des zones de faible densité capillaire, et des zones de néoangiogenèse capillaire dues à l’hypoxie : dilatation et ascension des plexus, dystrophies ramifiées (figure 5).

alt
Figure 4. Mégacapillaire (flèche noire, diamètre par définition > 50 μ) avec hémorragies en pile d’assiettes (flèche verte) au-dessus témoignant de la souffrance endothéliale.
alt
Figure 5. Paysage sclérodermique typique associant une plage avasculaire : zone (flèche noire) à un nombre de capillaires inférieur à 2/mm (mire en vert de 1 mm de longueur), des hémorragies (*) et des mégacapillaires (**).
alt
Figure 6. Plage avasculaire, dystrophies ramifiées en feuille de fougère, témoignant d’une néoangiogenèse, avec désorganisation architecturale majeure.

Comment interpréter un résultat de capillaroscopie ?

Au cours du phénomène de Raynaud

Le PR est l’indication principale de la capillaroscopie. L’enjeu est de dépister une sclérodermie (ScS) précocement, car le PR précède les autres signes cliniques de ScS de 5 à 10 ans. En effet, cet examen, avec la recherche d’anticorps antinucléaires (AAN), fait partie du bilan minimal, en plus de l’interrogatoire et de l’examen clinique, pour différencier un PR primaire d’un PR secondaire(2). Au cours du suivi d’un PR, le risque de développer une ScS si les AAN sont négatifs et la capillaroscopie normale est inférieure à 10 % à 5 ans dans une étude rétrospective, entre 10 et 50 % si les AAN sont positifs avec, à la capillaroscopie, une diminution de la densité capillaire sans mégacapillaire ; et supérieur à 50 % si les AAN sont positifs avec présence d’un paysage sclérodermique à la capillaroscopie. Ceci a été confirmé dans 2 études prospectives récentes(3, 4). La présence d’auto-anticorps spécifiques de la ScS et d’un paysage sclérodermique à la capillaroscopie augmente par 60 le risque relatif de développer une sclérodermie : à 5, 10 et 15 ans de suivi, respectivement 47, 69 et 79 % des patients ont développé une ScS. Dans une autre étude sur 3 029 malades présentant un PR, suivis pendant 5 ans, le paysage capillaroscopique sclérodermique était significativement associé à l’évolution vers une sclérodermie, avec un odd-ratio de 163 (95 % CI, 97,9-271,5), ou vers une dermatomyosite, un syndrome de chevauchement avec signes de sclérodermie ou une connectivite mixte, avec des odd-ratios cependant moins élevés, entre 10 et 3. La valeur prédictive négative (absence de connectivite si capillaroscopie normale) était de 99 % confirmant les données d’études rétrospectives. Ainsi, en l’absence d’anomalies biologiques et capillaroscopiques, on peut rassurer les malades et leur conseiller de ne reconsulter que s’il y a une modification clinique du PR. Dans les critères diagnostiques de la sclérodermie systémique publiés très récemment par l’American College of Rheumatology (ACR) et l’European League against Rheumatism, la capillaroscopie est dorénavant un critère diagnostique important, alors qu’elle n’était pas incluse dans les critères ACR précédents. Enfin, la présence d’un paysage capillaroscopique sclérodermique, et d’AAN positifs au cours d’un PR, sans autre signe clinique, définit une sclérodermie dite « précoce »(5), peu ou pas détectée par les critères ACR de 1980 ou même de 2013, alors même que des complications viscérales sont détectées dans plus de 40 % des cas à ce stade.

Au cours de la sclérodermie (ScS)

En dehors du diagnostic précoce de sclérodermie, le suivi capillaroscopique des patients est de plus en plus recommandé pour son intérêt pronostique. En effet, il a été montré que l’évolution vers un paysage sclérodermique plus sévère, caractérisé par une perte importante de capillaires et une désorganisation de l’architecture, était associé à un score de Rodnan plus élevé, à un risque plus élevé d’hypertension artérielle pulmonaire, d’atteinte interstitielle pulmonaire, d’atteinte cardiaque, d’atteinte vasculaire périphérique, et plus récemment, à une surmortalité. Enfin, de façon prospective, en cas de paysage sclérodermique montrant des altérations sévères comme des plages avasculaires et une désorganisation, le risque d’ulcère digital et d’atteinte pulmonaire sévère dans les 18 à 24 mois est élevé(6).

La capillaroscopie permet également de calculer un score de risque d’ulcère digital. Ce score est calculé en utilisant des paramètres quantitatifs aisément identifiables mais son utilisation en pratique quotidienne est cependant difficile. De façon plus simple en pratique quotidienne, il est clairement établi que plus la densité capillaire diminue, particulièrement sur le 3e doigt, plus le risque d’ulcère digital est élevé(7).

Au cours des autres pathologies systémiques

Les anomalies rencontrées au cours des autres connectivites sont beaucoup moins spécifiques et n’ont pas d’importance diagnostique ou pronostique documentée. En pratique, la capillaroscopie est utile quand on veut éliminer ou confirmer une sclérodermie, une dermatomyosite, ou un syndrome de chevauchement, devant un trouble trophique digital (ulcère ou nécrose) par exemple ou dans les syndromes sclérodermiformes ou pseudo-sclérodermiformes comme les fasciites de Schulmann pour écarter le diagnostic de sclérodermie débutante.

En pratique

  • La capillaroscopie est un outil diagnostique puissant, reproductible, non invasif et très peu onéreux, permettant le diagnostic précoce des sclérodermies. Elle est utile, en plus de l’examen clinique et de la recherche d’anticorps antinucléaires, pour affirmer le caractère primitif ou secondaire d’un PR.
  • Dans les cas douteux (anticorps antinucléaires positifs, anomalies non spécifiques de la capillaroscopie), le suivi capillaroscopique tous les 6 mois permet soit un diagnostic précoce de connectivite, soit de s’assurer de l’absence d’aggravation des anomalies capillaroscopiques. Au cours de la sclérodermie, son utilisation comme outil pronostique à court ou long terme des complications vasculaires périphériques, ou systémiques est en plein développement.

alt

Article de Patricia SENET, Hôpital Tenon, Paris

« Publié dans Dermatologie Pratique »

Références

Cliquez sur les références et accédez aux Abstracts sur pubmed

1. Ingegnoli F, Ardoino I, Boracchi P, Cutolo M, EUSTAR co-authors. Nailfold capillaroscopy in systemic sclerosis: Data from the EULAR scleroderma trials and research (EUSTAR) database. Microvasc Res 2013 ; 89 : 122-8. Rechercher l’abstract
2. Pistorius M-A, Carpentier P-H, le groupe de travail « Microcirculation » de la Société française de médecine vasculaire. Minimal work-up for Raynaud syndrome: a consensus report. Ann Dermatol Venereol 2013 ; 140 : 549-54. Rechercher l’abstract
3. Koenig M, Joyal F, Fritzler MJ, Roussin A, Abrahamowicz M, Boire G et al. Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud’s phenomenon to systemic sclerosis: a twenty-year prospective study of 5 Rechercher l’abstract
4. Pavlov-Dolijanovic S, Damjanov NS, Stojanovic RM, Vujasinovic Stupar NZ, Stanisavljevic DM. Scleroderma pattern of nailfold capillary changes as predictive value for the development of a connective tissue disease: a follow-up study of 3029 patients wit Rechercher l’abstract
5. Minier T, Guiducci S, Bellando-Randone S, Bruni C, Lepri G, Czirják L and the EUSTAR co-workers. Preliminary analysis of the Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis (VEDOSS) EUSTAR multicentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign for Rechercher l’abstract
6. Smith V, Decuman S, Sulli A, Bonroy C, Piettte Y, Deschepper E et al. Do worsening scleroderma capillaroscopic patterns predict future severe organ involvement? a pilot study. Ann Rheum Dis 2012;71:1636-9. Rechercher l’abstract
7. Cutolo M, Herrick AL, Distler O et al. Nailfold videocapillaroscopic features and other clinical risk factors for digital ulcers in systemic sclerosis: a multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheum 2016 ; 68 : 2527-39. Rechercher l’abstract

L’activité des inhibiteurs de checkpoint immunitaires sur les métastases cérébrales des CBNPC

L’activité cérébrale des inhibiteurs de checkpoint immunitaires (IO) et leur tolérance sont mal connues car la plupart des essais cliniques ont exclu ces patients. Néanmoins, un grand nombre de ces patients gardent un état général qui pourrait leur permettre de recevoir ces molécules.
L’efficacité incertaine reste contrebalancée par une toxicité potentielle qui pourrait entrainer une majoration des symptômes par aggravation de l’œdème périlésionnel.
L’étude rétrospective rapportée par Gauvin et al. a concerné  43 patients avec métastases cérébrales, traités par IO dans deux centres français entre mai 2015 et août 2016. Parmi ces patients, 37% étaient considérés comme ayant des métastases actives (les auteurs les ayant définies comme étant d’apparition récente (5%), ou grossissant (32%)). L’œdème cérébral était présent dans 33% des cas.
Au total, 34 patients avaient des métastases préalablement irradiées. Trente patients avaient une réponse évaluable sur ce site. A noter toutefois que 7 patients sont décédés avant d’être évalués. L’ge médian était de 59,5 ans (+/- 8,4 ans) et 76% étaient des hommes.
L’adénocarcinome représentait la grande majorité des types histologique de cette série (82%).
Le taux de réponse intracérébrale était proche de celui de la maladie « extracérébrale » (respectivement 9% et 11%). Le taux de contrôle cérébral était de 51% contre 47% pour la maladie extracérébrale (p=0.43).
Aucun patient ayant progressé au niveau cérébral n’a présenté de réponse extracérébrale, mais à l’inverse, un patient en progression extracérébrale était considéré comme ayant une réponse complète cérébrale. Les médianes de PFS globale ou cérébrale restent faibles, à respectivement 2,8 et 3,9 mois.
En termes de tolérance, les évènements neurologiques sont survenus chez 5 patients (3 avaient des métastases actives, 1 de l’œdème périlésionnel). Sous traitement, 4 de ces patients étaient seulement contrôlés, le dernier a progressé.

Il s’agit d’une petite série issue de deux centres seulement, mais c’est une série de « vraie vie » qui finalement est assez rassurante. Elle retrouve quasiment la même PFS que dans les essais d’enregistrement de phase III.
Les taux de réponses cérébrales constatés sont toutefois du même ordre que ceux que l’on peut espérer avec la chimiothérapie. On note également que les taux de réponse intra et extracérébrale sont quasi identiques, laissant penser que le nivolumab possède une activité comparable sur les différents sites.
Les effets secondaires sont considérés comme acceptables, 5 patients ayant présenté des effets neurologiques. Toutefois, parmi eux, aucune réponse n’est constatée, un patient ayant même une progression (chez ce dernier, les symptômes neurologiques pourraient même être plus liés à la progression qu’à une toxicité du nivolumab).
Des essais prospectifs sont en cours en monothérapie ou même en combinaison, pour évaluer les IO dans cette population spécifique de patients.

Cpmmentaire  Par le Dr Bertrand Mennecier (Hôpital Civil – Strasbourg). Publié sur Cancéro.net le 23 Février 2018

Article originale en langue anglaise à l’adresse – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29413052