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Professeur A. Djebbar

Place de l’ E.F.R. dans l’Obstruction des petites voies aériennes

L’atteinte des petites voies aériennes (PVA) dans de nombreuses affections respiratoires chroniques chez l’adulte joue un rôle important : elle est prédominante dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et explique à elle seule (ou presque) le trouble ventilatoire obstructif (TVO). Elle caractérise un phénotype particulier dans l’asthme et elle est observée dans certaines pneumopathies interstitielles diffuses comme les pneumopathies d’hypersensibilité (PHS), la sarcoïdose, etc.

Les progrès de la tomodensitométrie thoracique ont permis de mieux visualiser cette atteinte (arbre en bourgeon, mosaïque, nodules centrolobulaires, etc.). Pour ce qui est de la spirométrie, il y a longtemps que de nombreux pneumologues gardent une foi inébranlable dans l’analyse de certains paramètres pour attester de cette atteinte…

Le débit expiratoire maximal médian (DEMM) ou DEM 25-75

Il s’agit de la moyenne des débits instantanés mesurés pendant la manœuvre d’expiration forcée (après inspiration complète), entre 25 et 75 % de la capacité vitale forcée (CVF). Ceci peut être visualisé sur la courbe débit-volume ou la courbe d’expiration volume-temps (figure 1).

 


Figure 1. Courbe débit-volume ou courbe d’expiration volume-temps.

L’idée que le DEMM reflète les résistances de l’arbre respiratoire distal est apparue dans les années 1960 de façon cohérente avec la théorie du « point d’égale pression » ou PEP développée par Mead et ses collaborateurs. En effet, lors d’une expiration forcée, la contraction musculaire exerce une pression sur la cage thoracique transmise au parenchyme par la pression pleurale. Cette pression crée un gradient entre l’alvéole et la bouche, gradient responsable du flux expiratoire. En réalité, la pression s’exerce non seulement sur le parenchyme mais aussi sur les voies aériennes intrathoraciques (compression dynamique des bronches) et elle constitue un des éléments de la pression transmurale bronchique. Quand cette pression transmurale est négative, il existe une compression de la bronche et quand cette pression est positive, il existe une distension de la bronche.
La dynamique de l’expiration forcée (avec la déperdition de pression de l’alvéole à la bouche lors de l’expiration) fait que le segment des voies respiratoires qui subit la compression se situe en aval et le segment qui est l’objet de la distension se situe en amont. Dans la zone de jonction de ces deux segments, la pression intrabronchique est égale à la pression extrabronchique : la zone du PEP. Le PEP, pendant l’expiration forcée, circule probablement de la carène au début de l’expiration jusqu’aux bronchioles les plus périphériques en fin d’expiration. La compression du segment d’aval explique la forme de la courbe débit-volume de l’expiration forcée avec une portion initiale jusqu’au DEP, très dépendante de l’effort musculaire expiratoire (la compression a moins d’effet sur les bronches avec armature cartilagineuse) et une deuxième portion contrainte par la compression dynamique des bronches. Dans cette deuxième portion, l’augmentation de l’effort musculaire expiratoire augmente la compression des bronches et ne peut permettre un gain de débit. On parle de limitation du débit expiratoire. Le débit maximal dépend alors surtout de la PEL (pression de rétraction élastique du parenchyme) et des résistances du segment d’amont (figure 2).


Figure 2. La limitation du débit expiratoire : le débit maximal dépend surtout de la PEL (pression de rétraction élastique du parenchyme) et des résistances du segment d’amont.

En effet, il est admis que ce sont les résistances du segment d’amont et la PEL qui déterminent le débit expiratoire maximal dans la deuxième partie de la courbe débit-volume et non la pression musculaire dont l’action est contrariée par la compression dynamique des bronches (débit max = PEL/Résistances d’amont). Il était donc logique de penser que les débits maximaux de la première partie de la courbe d’expiration forcée traduisent la perméabilité des gros troncs et que les débits de la deuxième partie de l’expiration forcée (comme le DEMM) traduisent la perméabilité des voies aériennes de plus en plus périphériques avec la poursuite de l’expiration.

Le DEM 25-75 : beaucoup de défauts !

Après avoir compris la physiologie de l’expiration forcée, on peut croire que le DEM 25-75 reflète bien l’obstruction des PVA… Néanmoins, cela n’est pas si simple :

Le DEM 25-75 est très dépendant de la qualité d’exécution de la CVF. Par exemple, si le patient écourte un peu l’expiration forcée, le DEM 25-75 est obligatoirement surestimé de façon artificielle. À l’inverse, plus le patient force sur la fin de l’expiration en obtenant une meilleure CVF, plus le DEM 25-75 diminue. Et comment interpréter une baisse du DEM 25-75 quand la CVF est juste au-dessus de la limite inférieure normale (LIN) (et donc encore normale !)? Avec un paramètre dont la LIN est aussi basse, il est impossible dans de nombreuses situations de dire si le DEM 25-75 signifie quelque chose. Ce paramètre apparaît donc bien moins reproductible que le VEMS par exemple.

Si les valeurs théoriques ont bien été définies (équations basées sur la taille, l’âge et le genre), les pneumologues ont appliqué au début « la règle des 80 % de la valeur théorique » pour définir le seuil pathologique des paramètres de spirométrie. D’autres pourcentages ont été proposés ici et là ultérieurement sans consensus. Cette règle doit être abandonnée au profit des valeurs dites « de limite inférieure normale (LIN) » basée sur la dispersion des valeurs dans une population normale. Le seuil de la LIN est défini par la valeur moyenne -1,64 ET (écart-type) (figure 3).
La fourchette de valeurs normales pour le DEM 25-75 est large et s’accroît avec l’âge. Ci-dessous, l’exemple des valeurs attendues en l/s pour un homme de 175 cm en fonction de l’âge (d’après les équations utilisées par Quanjer dans la mise au point de l’ERS de 1993) avec les LIN et son expression en % de la valeur théorique (tableau). Dans la population masculine : DEMM en l/s = 1,94 (x taille en m) – 0,043 (x âge en années) + 2,70 ± 1,71)1,71 correspond à 1,64 x ET.
La lecture du tableau est édifiante. La LIN est toujours < 70 % de la valeur théorique et ≤ 61 % dès l’âge de 49 ans… Certains auteurs (J.E. Hansen et al. Chest 2006) ont comparé, au sein d’une population de tout âge, taille et sexe, extraite de la cohorte NANHES III, les LIN de plusieurs paramètres de la spirométrie en fonction de l’âge (figure 4). Il est clair que le DEM 25-75 est celui pour lequel la LIN est la plus basse en % et chute de façon nette avec l’âge. On note la bonne stabilité du VEMS/CVF et du VEM3/CVF avec l’âge et le déclin lent de VEMS et CVF avec l’âge. Ceci confère particulièrement au rapport VEMS/CVF une certaine robustesse et encore plus au VEM3/CVF (figure 5)…
Enfin, il n’y a aucune étude de corrélation entre ce paramètre et l’atteinte anatomopathologique des PVA en par ticulier dans l’asthme et la BPCO qui permette de plaider pour l’utilisation du DEM 25-75.


Figure 3. La valeur définissant la LIN correspond à la valeur moyenne -1,64 ET (écart-type) que l’on exprime parfois sous la forme d’un Z score = -1.

Figure 4. Évolution de la LIN de plusieurs paramètres de spirométrie avec l’âge (d’après Hansen).

Figure 5. La fraction non expirée de la CVF après 3 secondes : 1-VEM3/CVF.

Pour (en) finir avec le DEM 25-75 !

Le DEM 25-75 doit donc être utilisé avec sobriété. Il faut se garder de conclusions hâtives et sans fondement :

La lecture du DEM 25-75 n’a pas beaucoup d’intérêt quand le VEMS et le rapport VEMS/CV sont pathologiques. Dans ce cas, l’obstruction des voies aériennes est démontrée. L’analyse du DEM 25-75 n’apporte rien de plus… La comparaison des % d’amputation du VEMS et du DEM 25-75 ne permet surtout pas de définir où siège l’obstruction principalement. La conclusion péremptoire « obstruction prédominant sur les PVA » devrait disparaître des comptes rendus de spirométrie, d’une part, parce que le VEMS même à 50 % de la CVF empiète sur le % DEM 25-75 et reflète, lui aussi probablement, l’atteinte des voies aériennes périphériques et, d’autre part, parce que personne ne peut corréler une amputation de VEMS ou de DEM 25-75 à une mesure anatomique d’obstruction.

Quand la CVF est amputée de façon significative, on ne peut rien tirer de la lecture du DEM 25-75. En effet, tout amputation des volumes pulmonaires réduit tous les débits. Par ailleurs, le DEM 25-75 est tributaire de la qualité d’exécution de la CVF comme décrit ci-dessus. Il faut donc rester très prudent à la lecture des chiffres de DEM 25-75.

La seule situation au cours de laquelle le DEM 25-75 semble être un paramètre judicieux se limite à celle ou VEMS et CVF sont strictement normaux. Dans cette situation et uniquement dans celle-ci, le DEM 25-75 peut être analysé. Un chiffre inférieur à la LIN pour l’âge signifie a priori une atteinte isolée des PVA. Il s’agit le plus souvent de situation de dépistage comme dans la population des fumeurs, par exemple, pour détecter les sujets à risque de BPCO. Il peut s’agir aussi d’une obstruction résiduelle intercritique chez certains asthmatiques. La réponse aux bêta 2 ne peut être alors jugée sur la progression éventuelle du DEM 25-75. En effet, il n’existe pas de seuil de réversibilité significatif pour ce paramètre et il faudrait alors utiliser une « correction isovolume » non disponible sur la majorité des spiromètres.

Certains auteurs vont jusqu’à contester le caractère spécifique aux PVA du paramètre DEM 25-75 (publication ERS/ATS portant sur la standardisation des EFR de 2005 ; J.E. Hansen et al. Chest 2006).

Les alternatives du DEM 25-75 !

D’autres paramètres spirométriques ont été mis en avant pour juger de l’obstruction des PVA :

• La différence entre la capacité vitale lente (CVL) et la capacité vitale forcée (CVF) serait la traduction d’un piégeage aérique lié à une fermeture prématurée des PVA lors de la manœuvre forcée en rapport avec une atteinte des PVA. Un rapport CVL/CVF < 0,9 semble pouvoir définir le seuil pathologique. Ceci a été suggéré dans la BPCO mais également dans les bronchiolites oblitérantes. Néanmoins, bien que simple et facilement compréhensible, cet index n’a pas fait l’objet d’études confirmant son intérêt dans l’évaluation de l’obstruction des PVA…

La fraction non expirée de la CVF après les 3 premières secondes de l’expiration forcée constitue un autre moyen d’appréhender l’obstruction des petites voies aériennes. Les valeurs théoriques pour VEM3 et VEM3/CVF dans la population blanche adulte ont été définies au début des années 1980. On utilise en règle le paramètre (CVF-VEM3)/CVF ou 1-VEM3/CVF, qui correspond à la fraction non expirée de la CVF après 3 secondes. Ce paramètre reflète bien le débit dans les territoires qui se vidangent lentement et donc dans les PVA.
On peut parler de « Tiffeneau distal » puisqu’il s’agit du rapport volume expiré après les 3 premières secondes sur la CVF. Comme montré ci-dessus, le rapport VEM3/CVF est un paramètre extrêmement stable avec l’âge et possède une LIN proche de la valeur théorique. Le paramètre 1-VEM3/CVF possède donc les mêmes qualités de stabilité et de faible dispersion autour de la valeur théorique avec l’âge. Sa valeur normale est proche de 0,10. Une valeur supérieure signifie une fraction non expirée de la CVF anormale et une vidange ralentie des unités qui se vidangent tardivement.
Certains auteurs pensent que ce paramètre est bien plus pertinent que le DEM 25-75 pour l’évaluation de l’obstruction des petites voies aériennes. Malheureusement, il n’est pas accessible sur nombre de spiromètres et son utilisation reste donc très confidentielle. En outre, il n’y a pas d’études à grande échelle ni de corrélation anatomopathologique. Néanmoins, Hansen montre que ce paramètre est rapidement altéré avec l’âge dans la population de fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Pour cet auteur, il est bien plus pertinent que le DEM 25-75 pour la détection de l’obstruction des petites voies aériennes chez le fumeur.

Comment conclure !

Il est difficile de dire aux pneumologues qu’ils n’ont pas d’outils bien fiables pour identifier l’atteinte des petites voies aériennes avec leur spiromètre alors que c’est un élément fondamental de la pathologie obstructive…
Cependant, le VEMS/CV reste un témoin indéfectible de l’atteinte étendue des PVA dans la BPCO. Le DEM 25-75 n’a pas les vertus qu’on lui prêtait il y a quelques années et est très décrié aujourd’hui. La fraction non expirée de la CVF après 3 secondes semble beaucoup plus fidèle de l’atteinte des PVA mais peu ont pu l’expérimenter : les fabricants de spiromètres doivent s’y attacher et les sociétés savantes donner des consignes dans ce sens.
Il faut probablement aussi se tourner vers d’autres moyens d’exploration. La démonstration d’une distension en pléthysmographie en est un : en effet, dans la populat ion de fumeurs qui développeront une BPCO, la distension du VR avant même les variations du VEMS et de la CVF est considérée comme le reflet d’une atteinte des PVA. Ceci a été confirmé également mais de façon moins formelle dans l’asthme. Par ailleurs, la mesure des résistances par oscillation forcée à basses fréquences reflète bien l’atteinte des petites voies aériennes. Bien que basée initialement sur une théorie physique complexe (analyse de Fourier), cette mesure a été simplifiée (mesure des résistances par oscillométrie d’impulsion) et semble accessible aux médecins avec des outils simples. Elle est réalisée lors d’une respiration tiédale et ne nécessite aucune coopération du patient après une séance d’encadrement.
Enfin, il est clair que dans les pathologies interstitielles, la lecture attentive des images de TDM thoracique est très instructive en présence d’une atteinte des PVA.
Au final, est-il bien utile de détecter l’atteinte des PVA aux cours d’explorations fonctionnelles respiratoires ? Dans la BPCO et dans l’asthme, elle ne change rien au traitement pour l’instant. Elle reste utile néanmoins dans le dépistage chez les fumeurs et en situation intercritique chez l’asthmatique. Dans la pathologie interstitielle, l’imagerie prévaut semble-t-il. Dans la bronchiolite postallogreffe, le diagnostic spirométrique repose encore sur l’évolution du VEMS.

Article publié sur OPA pratique du 15 Janvier 2019 , sous le titre   :  » Obstruction des petites voies aériennes – Évaluation en spirométrie€ chez l’adulte.  »                                                                                             Auteurs: Robert BARBIER, Jacques LÉON, Centre de pneumologie, Clinique Rhône Durance, Avignon

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Flore intestinale et asthme – Rôle du microbiote intestinal dans le développement de l’asthme allergique

Des déséquilibres du microbiote intestinal, aussi appelés « dysbioses », ont été mis en cause dans les dysfonctionnements associés aux allergies comme l’asthme. Ainsi, des différences dans la composition du microbiote intestinal ont été observées entre des enfants asthmatiques ou non. Cette relation forte entre microbiote intestinal et asthme suggère un rôle du microbiote intestinal dans le développement de l’asthme allergique et qu’une modulation de ce microbiote intestinal pourrait contribuer à prévenir et/ou à combattre cette pathologie.

Le microbiote intestinal : un organe pluripotent

L’organisme humain est habité par de nombreuses bactéries principalement situées dans l’intestin et connues sous le nom de microbiote intestinal. Être habité par un si grand nombre de micro-organismes n’a rien d’anodin et l’influence du microbiote sur la physiologie de l’hôte n’est plus à démontrer. En effet, celui-ci est impliqué dans la digestion mais également dans la maturation et le développement du système immunitaire. Ainsi, plusieurs souches de bactéries commensales sont capables de moduler la réponse immunitaire adaptative. Par exemple, les bactéries segmentées filamenteuses (SFB) induisent une réponse inflammatoire intestinale de type Th17(1). À l’inverse, plusieurs souches de Clostridium sont capables d’induire des réponses immunitaires anti-inflammatoires en stimulant la prolifération de lymphocytes T régulateurs(1). Compte tenu des effets immunorégulateurs des bactéries intestinales, nous sommes en droit de penser que des altérations du microbiote pourraient conduire à un dysfonctionnement du système immunitaire, induisant l’apparition d’inflammations chroniques et d’allergies (figure 1).


Figure 1. Mode d’action du microbiote sur la santé : le microbiote intestinal produit des métabolites, et ces métabolites changent dans les situations de dysbiose, ce qui peut entraîner le développement d’allergie et d’asthme. (Adapté de Thakur et al. J Pharmacol Clin Toxicol 2013).

Les premiers liens entre phénomènes allergiques et microbiote sont issus d’un constat épidémiologique simple : les patients allergiques ont un microbiote différent des individus sains. En effet, plusieurs études ont montré que le microbiote d’enfants atteints d’allergies était moins diversifié que celui d’enfants non allergiques. Par ailleurs, au-delà d’une diminution générale de la diversité du microbiote, la colonisation de l’intestin par certaines souches bactériennes comme Clostridium difficile semble prédisposer les patients au développement de symptômes allergiques cutanés comme l’eczéma. À l’inverse, l’appauvrissement en certaines souches de Lactobacillus et de Bifidobacteria est associée à une augmentation de l’apparition de syndromes atopiques(2). Afin d’évaluer l’impact du microbiote intestinal sur l’apparition et la sévérité des allergies, la communauté scientifique a comparé des souris dépourvues de microbiote intestinal (on parle dans ce cas de souris axéniques) avec des souris naturellement colonisées par un microbiote. Ces souris axéniques sont caractérisées par une exacerbation de l’asthme induit par des allergènes. De plus, cette hypersensibilité aux allergènes disparaît lorsque l’on réintroduit un microbiote dans leurs intestins(3).

• Notre flore intestinale est constituée de nombreuses souches de bactéries.
• Elle joue un rôle majeur dans la digestion et l’immunité.
• L’absence de microbiote augmente l’allergie.

Microbiote intestinal et asthme : approche préclinique

Ces résultats ont suggéré qu’une dysbiose intestinale pourrait jouer un rôle important dans le développement de l’asthme. La génétique, l’environnement, les facteurs alimentaires pourraient altérer le microbiote commensal et entraîner une dysrégulation inflammatoire de l’homéostasie. Ainsi, la théorie hygiéniste, largement étudiée depuis plusieurs décennies(4), expliquant le lien entre l’exposition aux microbes durant la petite enfance et l’épidémie d’allergies pourraient être raffinée en « théorie microbienne »(5). En effet, G.A. Rook et al. en 2008 ont émis l’hypothèse que si un facteur environnemental est lié à l’augmentation des maladies allergiques, celui-ci doit satisfaire à deux critères :
– il doit être présent tout au long de l’évolution du système immunitaire des mammifères ;
– il doit être progressivement appauvri dans les pays développés. Ainsi, un bon candidat serait le microbiote intestinal. Simultanément, de nombreuses études sur des modèles animaux d’asthme allergique ont mis en évidence l’importance de certaines souches de bactéries dans le développement de l’asthme allergique. En effet, des souches bactériennes du genre Lactobacillus sont capables de prévenir l’asthme allergique en augmentant le nombre de cellules T régulatrices et la sécrétion d’IL-10 dans un modèle d’asthme allergique à l’ovalbumine(6). De même, la colonisation du microbiote intestinal par des bactéries du genre Clostridium au niveau du côlon permet de réduire les symptômes de l’asthme et l’inflammation pulmonaire(7). Néanmoins, très peu d’études se sont intéressées aux mécanismes par lesquels le microbiote intestinal pourrait influencer l’allergie respiratoire. Il a été cependant démontré que des souris ayant reçu un régime enrichi en fibres sont protégées de l’asthme alors qu’un régime appauvri an fibres aggrave l’inflammation et la détérioration de la fonction respiratoire dans l’asthme(8). Ainsi, la teneur en fibres fermentescibles alimentaires de l’alimentation modifie la composition du microbiote intestinal en augmentant la concentration d’acides gras à courte chaîne circulants (AGCC) par métabolisation de ces fibres par les bactéries commensales. Cette augmentation de la teneur en AGCC conduit à une modification de l’hématopoïèse de cellules souches induisant une augmentation de la génération de précurseurs de macrophages et de cellules dendritiques tolérogènes capables de migrer jusqu’aux poumons et d’inhiber la réponse Th2 dans l’asthme allergique(8)(figure 2).


Figure 2. L’apport en fibres alimentaires modifie l’asthme via le microbiote intestinal. Les fibres alimentaires sont métabolisées par le microbiote en acide gras à chaîne courte (AGCC) qui eux-mêmes modifient la composition du microbiote et l’immunité intestinale. De plus, ces AGCC peuvent entrer dans la circulation sanguine et atteindre la moelle osseuse, où ils favorisent la formation des précurseurs de cellules dendritiques tolérogènes capables d’atténuer la réponse inflammatoire au niveau pulmonaire dans l’asthme.

Par conséquent, les fibres alimentaires, en interaction avec le microbiote intestinal, peuvent façonner l’environnement immunologique dans les poumons et influencer la gravité de l’inflammation allergique. L’un des principaux facteurs influençant la composition et la fonctionnalité du microbiote intestinal reste la période de mise en place de celui-ci et donc la période périnatale(9,10). Ainsi, il n’est pas surprenant que de nombreuses études sur la souris évaluant le rôle du microbiote intestinal dans l’asthme aient démontré un effet drastique de la période. Dans des modèles d’inflammation des voies aériennes induite par l’ovalbumine ou les acariens, une infection orale à Helicobacter pylori aboutit à la protection contre l’hyper- réactivité des voies respiratoires(11). Cependant, cette protection, médiée par les bactéries commensales, est plus apparente chez les souris infectées pendant la période néonatale par rapport aux souris infectées à l’âge adulte. De plus, des souris axéniques exposées à un microbiote normal pendant la période périnatale et chez lesquelles l’asthme était induit montraient une réduction des IgE, de l’éosinophile et des cytokines pro-inflammatoires. À l’inverse, des souris adultes exposées à ce même microbiote ne présentaient aucune protection contre l’asthme(12). De plus, l’utilisation d’antibiotiques pendant cette période avait pour effet d’aggraver l’asthme et d’exacerber l’inflammation Th1/Th17 et l’hypersensibilité pulmonaire(13,14). Il est à noter que l’utilisation d’antibiotiques va induire une dysbiose phyla spécifique. En effet, la streptomycine induira une augmentation des bactéries de type Bacteroides alors que la vancomycine de type Firmicutes(14). Cela met en évidence à la fois les effets sélectifs des antibiotiques et la capacité d’un microbiote altéré d’induire une hypersensibilité à l’asthme(15). Toutes ces études mettent en évidence une période critique dans laquelle les altérations microbiennes peuvent favoriser ou protéger contre l’asthme – période qui, jusqu’à récemment, n’était pas caractérisée chez les humains.

Microbiote intestinal et asthme : études cliniques

Les études chez l’animal ayant permis des avancées majeures dans l’impact du microbiote dans les maladies allergiques, une application à l’homme a rapidement émergé. Ainsi, une période critique a également été mise en évidence durant laquelle une altération du microbiote intestinal était associée au développement de l’asthme et de l’atopie (figure 3). Une première étude a montré une association entre la diversité du microbiote intestinal chez des enfants âgés de 1 mois et le développement de l’asthme durant leur scolarité. Plus récemment, une modification de la composition microbienne durant cette période, plus qu’un changement global de diversité microbienne, était associée à un risque accru d’asthme. En effet, la diminution de quatre bactéries : Faecalibacterium, Lachnospira, Rothia et Veillonella (FLVR), à l’âge de 3 mois est associée au développement d’asthme et d’atopie à 1 an(10). De plus, le transfert de ces 4 bactéries chez des souris asthmatiques permettait de réduire l’inflammation et les symptômes de l’asthme, mettant en évidence leur rôle immunomodulateur dans le développement de la pathologie. Cette modulation du microbiote intestinal peut être utilisée à des fins diagnostiques. En effet, le ratio entre les bactéries commensales Lachnospira et Clostridium neonatale dans des fèces d’enfants de 3 mois était beaucoup plus faible chez les enfants développant un asthme à l’âge d’un an(16). Ces études mettent l’accent sur le fait qu’une dysbiose dans les 3 premiers mois de vie influence le développement de l’asthme, soulignant l’importance de la période périnatale. Néanmoins, d’autres taxons bactériens (comme d’autres microbes tels que les levures, champignons ou virus) sont également associés au développement de l’asthme(17).


Figure 3. Une modification précoce du microbiote intestinal influence le développement de l’asthme et des allergies. La colonisation intestinale des nouveau-nés par des bactéries de type Faecalibacterium, LachnospiraRothia ou Veillonella est associée à une diminution de l’apparition de l’asthme chez l’enfant d’un an ou plus. À l’inverse, la colonisation exagérée digestive néonatale par Escherichia coli ou Clostridium sont à risque de développement de l’atopie ou de l’asthme, qui sont typiquement caractérisés par des taux élevés d’IgE sériques.

• Notre microbiote intestinal influe sur le développement de l’asthme allergique.
• La petite enfance est une période critique pour la mise en place du microbiote.
• L’analyse du microbiote pourrait permettre de diagnost iquer l’apparition de l’asthme.

Conclusion

La littérature actuelle suggère un rôle du microbiote dans le développement de l’asthme avec un accent particulier sur la dysbiose précoce. Notamment, des études récentes ont identifié des changements dans des genres et des espèces bactériennes spécifiques, qui pourraient finalement être utilisées comme probiotiques avant le développement de l’asthme. Ces probiotiques pour raient êt re administ rés directement au bébé, une fois que toutes les questions de sécurité auraient été abordées. Une autre option pour coloniser le nourrisson est l’exposition maternelle à ces microbes avant ou après l’accouchement. Cependant, avant d’établir ces schémas probiotiques, des changements dans les microbes des intestins et des voies respiratoires précoces pourraient également être utilisés comme diagnostics microbiens pour identifier les enfants les plus à risque de souffrir d’asthme et de maladies allergiques connexes. Avant de pouvoir appliquer ces techniques préventives ou diagnostiques, les recherches futures devraient se concentrer sur la validation des résultats actuels dans des cohortes longitudinales de grande ampleur et sur l’amélioration des modèles de souris ayant un microbiote humanisé pour caractériser les interactions cellulaires entre bactéries et cellules immunitaires dans l’asthme. De plus, des stratégies de séquençage métagénomique ciblé et métabolique utilisant des échantillons de selles, d’urine et potentiellement de lait maternel dans des cohortes humaines permettront de mieux caractériser les rôles fonctionnels de ces taxons spécifiques dans le développement immunitaire des nourrissons. En outre, pour mieux comprendre cette période précoce de mise en place du microbiote, des cohortes longitudinales avec une col lecte de selles à partir de la naissance et jusqu’à 1 an, associée à la collecte d’échantillons biologiques supplémentaires pendant les 3 premiers mois de la vie (bien que cela ne soit pas souvent possible) serait idéale pour déterminer si ces altérations microbiennes intestinales surviennent avant la mise en place de la tolérance. De plus, de nombreux autres organismes microbiens (champignons et autres eucaryotes et virus) jouent un rôle clé dans la physiologie de l’hôte et le développement immunitaire. Avec la caractérisation d’autres microbiotes du corps humain (placenta, lait maternel, etc.), il est probable que nous identifierons encore plus de taxons microbiens associés aux maladies des voies respiratoires. Il existe des preuves chez la souris que l’asthme est une maladie d’origine développementale, médiée par des altérations microbiennes intestinales maternelles dans l’utérus. Il sera donc important d’incorporer des analyses pour identifier potentiellement :
• Comment les enfants sont colonisés par des microbes spécifiques liés à l’asthme ?
• Les rôles d’autres taxons microbiens dans la pathogenèse de l’asthme. Dans ce domaine, les orientations futures offrent une perspective passionnante pour les futurs traitements préventifs à base de microbes ainsi que pour les stratégies de diagnostic pour l’asthme et les maladies atopiques chez les enfants.

L’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.

Article de Grégory BOUCHAUD, INRA-BIA, Nantes

Paru sur www.opa-pratique.com du 11 Décembre 2018

Références

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1. Omenetti S, Pizarro TT. The Treg/Th17 Axis: A Dynamic Balance Regulated by the Gut Microbiome. Frontiers in immunology 2015; 6: 639. Rechercher l’abstract
2. Panzer AR, Lynch SV. Influence and effect of the human microbiome in allergy and asthma. Current opinion in rheumatology 2015; 27(4): 373-380. Rechercher l’abstract
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7. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013; 500(7461): 232-236. Rechercher l’abstract
8. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nature medicine 2014; 20(2): 159-166. Rechercher l’abstract
9. Lozupone CA, Stombaugh J, Gonzalez A, Ackermann G, Wendel D, Vazquez-Baeza Y et al. Meta- analyses of studies of the human microbiota. Genome research 2013; 23(10): 1704-1714. Rechercher l’abstract
10. Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Science translational medicine 2015; 7(307): 307ra152. Rechercher l’abstract
11. Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C et al. Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. The Journal of clinical investigation 2011; 121(8): 3088-3093. Rechercher l’abstract
12. Olszak T, An D, Zeissig S, Vera MP, Richter J, Franke A et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science 2012; 336(6080): 489-493. Rechercher l’abstract
13. Russell SL, Gold MJ, Willing BP, Thorson L, McNagny KM, Finlay BB. Perinatal antibiotic treatment affects murine microbiota, immune responses and allergic asthma. Gut microbes 2013; 4(2): 158-164. Rechercher l’abstract
14. Russell SL et al. Perinatal antibiotic- induced shifts in gut microbiota have differential effects on inflammatory lung diseases. The Journal of allergy and clinical immunology 2015; 135(1): 100-109. Rechercher l’abstract
15. Russell SL, Gold MJ, Hartmann M, Willing BP, Thorson L, Wlodarska M et al. Early life antibiotic- driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO reports 2012; 13(5): 440-447. Rechercher l’abstract
16. Stiemsma LT, Arrieta MC, Dimitriu PA, Cheng J, Thorson L, Lefebvre DL et al. Shifts in Lachnospira and Clostridium sp. in the 3-month stool microbiome are associated with preschool age asthma. Clinical science 2016; 130(23): 2199-2207. Rechercher l’abstract
17. Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S, Lin DL, Levan S, Fadrosh D et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nature medicine 2016; 22(10): 1187-1191. Rechercher l’abstract

Nouvelles de l’ERS 2018 : La tuberculose, une maladie d’actualité

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Quoi de neuf dans la vaccination anti-grippale 2018-2019 ?

Un nouveau vaccin tétravalent est mis à disposition pour la saison grippale 2018/2019 : VAXIGRIPTETRA. Il s’agit d’un vaccin grippal à virion fragmenté quadrivalent inactivé injectable contenant 2 souches de type A (H1N1 et H3N2) et 2 souches de type B (lignées Yamagata et Victoria).VAXIGRIPTETRA est indiqué pour l’immunisation active des adultes et des enfants à partir de 6 mois pour la prévention de la grippe causée par les sous-types viraux contenus dans le vaccin.

Dans les populations définies par les recommandations vaccinales en vigueur, VAXIGRIPTETRA est remboursables à 65 % et, dans le cadre de la campagne de vaccination, est pris en charge à 100 % (seringue préremplie de 0,5 ml, avec aiguille attachée, boîte unitaire).

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Quoi de neuf à l’ ERS 2018 ? Asthme sévère : quelle prise en charge à l’heure des biothérapies ?

Dans un article paru sur Medscape Stéphanie Lavaud interrogea les Professeurs Prs Marc Humbert (Hôpital Bicêtre, AP-HP) et Pascal Chanez (Clinique des bronches, de l’allergie et du sommeil, Marseille, AP-HM) qui ont fait le point  sur la prise en charge de l’asthme sévère à l’heure des biothérapies lors du congrès de l’ERS à Paris. Notamment sur la question comment limiter au maximum – voire éviter – la corticothérapie orale au long cours, pourvoyeuse de nombreuses comorbidités, chez les patients atteints d’asthme sévère ? La médecine personnalisée et de l’arrivée de nouvelles molécules ciblées constituent-elles de nouvelles options ? Chez quels patients ?

Pas un asthme mais des asthmes 

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Quoi de neuf à l’ ERS 2018 ? Dernières recommandations de l’Organisation mondiale de la santé sur la prise en charge des tuberculoses résistantes à l’isoniazide

D’après Falzon D et al., abstr. OA1957, actualisé . Commentaire dans  » La lettre du Pneumologue  »

Les résistances antibiotiques de la tuberculose sont un problème d’ampleur émergent impactant l’efficacité thérapeutique et la prise en charge des patients. L’isoniazide (INH) est un antibiotique incontournable de la première  devant une tuberculose, et la présence d’une résistance même isolée (sans résistance à la rifampicine) diminue l’efficacité du traitement. L’incidence mondiale de la résistance à l’INH est de 8 % des cas de tuberculose.

Pour établir les recommandation, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a, à partir de 33 études observationnelles, analysé les cas individuels d’environ 5 500 cas de tuberculoses résistantes à l’INH.

Les experts ont établi, d’après ces données et pour des pays dont l’accès aux soins et aux nouvelles molécules et techniques d’investigations est inégal, que le traitement le plus adapté doit comporter un régime comprenant rifampicine–éthambutol–pyrazinamide–lévofloxacine pendant 6 mois. Ce traitement n’est indiqué qu’en cas d’absence de résistance à la rifampicine. En présence d’une résistance à la rifampicine, l’OMS recommande de traiter comme une tuberculose MDR (figure).

Ces recommandations, qui reposent sur un niveau de preuve faible, ont eu l’avantage de souligner que de futures études sont nécessaires pour évaluer le traitement le mieux adapté dans ce contexte en mettant en exergue l’intérêt du séquençage génomique dès le diagnostic de la tuberculose, afin d’adapter au plus vite le traitement selon le profil de résistance. En effet, l’efficacité du traitement initial conditionne non seulement le risque de rechute mais également la survenue secondaire de résistances, notamment à l’isoniazide et à la rifampicine.

 

 

Thérapeutique : Diclonenac serait plus dangereux pour le coeur que les autres AINS et le Paracétamol

Le site Eurekasanté.vidal.fr rapporte les résultats d’une étude Danoise publiée dans la revue BMJ, septembre 2018 démontrant le rôle délétère du Diclofénac sur le coeur comparativement aux autres molécules d’AINS et du Paracétamol.

Les résultats d’une nouvelle étude danoise (BMJ, 2018) sur le diclofénac par voie orale suggèrent un risque plus élevé d’événements cardiovasculaires avec cet anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), même à faible dose et pour des durées d’utilisation courtes (30 jours), comparativement à d’autres AINS (ibuprofène, naproxène) et au paracétamol.

A ce titre, les auteurs de cette étude préconisent de ne pas utiliser le diclofénac en automédication et, s’il est prescrit, de l’utiliser en 2e intention après d’autres AINS.

Dans ce contexte, l’Agence française du médicament rappelle que le diclofénac a fait l’objet d’une réévaluation européenne en 2012, ayant aboutie à la révision des AMM concernées pour intégrer une contre-indication en cas de pathologies cardiovasculaires.

Une nouvelle évaluation du diclofénac, tenant compte des conclusions danoises, est prévue pour début 2019.

Une nouvelle étude sur le risque cardiovasculaire du diclofénac versus autres AINS
Une étude danoise publiée dans le BMJ (British Medicine Journal) a permis de comparer le risque cardiovasculaire (CV) du diclofénac par voie orale versus d’autres AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) dont l’ibuprofène et le naproxène, ainsi que le paracétamol. Des comparaisons ont également été réalisées avec des sujets sans traitement AINS.Pour cela, les auteurs ont analysé les données issues des registres danois (registre patients et registre des prescriptions) et ont inclus dans l’étude :

  • 1 370 832 patients traités par diclofénac,
  • 3 878 454 patients traités par ibuprofène,
  • 291 490 patients par naproxène,
  • 764 781 patients par paracétamol,
  • 1 303 209 patients non traités par AINS

Les résultats de cette étude suggèrent qu’au terme de 30 jours de traitement, le risque d’effets indésirables cardiovasculaires est :

  • accru de 50 % dans le groupe diclofénac par rapport aux patients non traités (OR = 1,5 ; IC95% : 1,4 – 1,7) ;
  • accru de 20 % avec le diclofénac versus paracétamol ou ibuprofène (pour les deux : OR = 1,2 ; IC95% : 1,1 – 1,3) ;
  • accru de 30 % avec le diclofénac versus naproxène (OR = 1,3 ; IC95% : 1,1 – 1,5).

Les effets indésirables cardiovasculaires recensés ont été :

  • une fibrillation auriculaire (OR = 1,2 ; IC95% : 1,1 – 1,4)
  • un accident ischémique (OR = 1,6 ; IC95% : 1,3 – 2)
  • une insuffisance cardiaque (OR = 1,7 ; IC95% : 1,4 – 2)
  • un infarctus du myocarde (OR = 1,9 ; IC95% : 1,6 – 2,2)
  • un décès d’origine cardiaque (OR = 1,7 ; IC95% : 1,4 – 2,1)

En conclusion de leur étude, les auteurs préconisent de réduire l’utilisation du diclofénac et de sensibiliser les utilisateurs sur les risques cardiovasculaires de cet AINS.

Selon eux, le diclofénac ne devrait pas être utilisé en automédication, (Cf. liste indicative des médicaments à base de diclofénac par voie orale) et en cas de prescription, le diclofénac devrait être un traitement de seconde intention après d’autres AINS.

L’ANSM rappelle les mesures de bon usage du diclofénac, prenant en compte le risque cardiovasculaire
L’ANSM (Agence française de sécurité du médicament et des produits de santé) a réagi suite à la publication de cette étude, relayée dans la presse médicale.

L’Agence française rappelle que le risque d’effets indésirables cardiovasculaires (CV) du diclofénac est connu et mentionné dans les autorisations de mise sur le marché (AMM) des spécialités concernées.
En marge des analyses portant sur le risque CV des AINS, une réévaluation européenne du diclofénac a été réalisée en 2012 par le Comité européen pour l’Évaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance (PRAC).
A l’issue de cette évaluation, les autorités européennes ont maintenu le rapport bénéfice / risque favorable du diclofénac dans les indications de l’AMM, avec toutefois l’ajout d’une nouvelle contre-indication chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque congestive avérée, cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale).

En outre, l’ANSM recommande, pour minimiser le risque CV lié à l’utilisation du diclofénac, de respecter les règles de bon usage suivantes :

  • instauration du traitement précédée d’une évaluation attentive prenant en compte les risques cardiovasculaires du patient,
  • utilisation de la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes.

L’ANSM demande aux prescripteurs de :

  • respecter l’AMM des spécialités de diclofénac,
  • respecter les contre-indications et mises en garde mentionnées dans le RCP,
  • d’informer les patients sur les dangers d’une utilisation hors-prescription médicale (automédication) du diclofénac.

Le diclofénac à nouveau évalué en 2019
L’ANSM indique par ailleurs que le diclofénac fera l’objet d’une nouvelle évaluation européenne en début d’année 2019, afin de réévaluer notamment son profil de tolérance CV. Cette évaluation prendra en compte les résultats de l’étude danoise.

Pour aller plus loin 
Rappel du bon usage du diclofenac après la publication d’une nouvelle étude relative au risque cardiovasculaire (ANSM, 26 septembre 2018)
Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies (BMJ, 2018 september)
En savoir plus sur https://www.vidal.fr/actualites/22878/diclofenac-et-risque-cardiovasculaire-rappel-des-regles-de-bon-usage-suite-a-la-publication-d-une-nouvelle-etude/#GwCBem15POcG6vf7.99

Nouvelles recommandations ATS/ ERS/JRS/LATS 2018 sur la Fibrose pulmonaire idiopathique

De nouvelles recommandations sur le diagnostic de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), une maladie rare, de cause inconnue et souvent mortelle, viennent d’être publiées dans l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (1] et présentées lors du congrès de l’European Respiratory Society (ERS) 2018. Elles remplacent celles de 2011.

A ce sujet le Pr Ganesh Raghu, président du comité des recommandations et directeur du centre des pneumopathies interstitielles à l’université de Washington à Seattle, dans un communiqué de l’American Thoracic Society disait « Notre espoir est que ces nouvelles recommandations comblent l’écart entre les experts de la FPI et les pneumologues généralistes pour diagnostiquer rapidement et correctement la maladie chez les individus qui y sont malheureusement confrontés. Cela permettra aux patients de prendre des décisions éclairées concernant les traitements et de participer à des essais cliniques .

La fibrose pulmonaire idiopathique est la forme la plus commune et la plus mortelle de pneumopathie interstitielle diffuse idiopathique. Elle est le plus souvent diagnostiquée après 60 ans, avec une légère prédominance masculine. La symptomatologie initiale associe une dyspnée d’effort, d’installation progressive, une toux non productive ; les râles crépitants secs bilatéraux (reproduisant le bruit du « velcro », râles velcro) sont constants et précoces. Un hippocratisme digital est présent dans près de 50% des cas. Un amaigrissement ou une altération de l’état général sont plus rares. La cyanose et les signes d’insuffisance ventriculaire droite ne s’observent qu’à un stade avancé. La maladie évolue vers l’insuffisance respiratoire chronique restrictive et le décès. La médiane de survie est de 3 à 5 ans après le diagnostic. Lire la suite

Tuberculose multirésistante : miser sur les nouveaux antibiotiques

Les meilleurs résultats contre la tuberculose multirésistante sont obtenus avec le linézolide, les fluoroquinolones de dernière génération, la bédaquiline, clofazimine et les carbapénèmes. C’est ce que montre une méta-analyse parue dans The Lancet qui souligne le besoin de nouvelles études pour identifier les combinaisons, durées et doses optimales pour ces traitements.
Une méta-analyse parue dans The Lancet permet de faire le point sur les traitements les plus efficaces pour lutter contre les cas de tuberculose multirésistante : les meilleures chances de guérison sont obtenues avec le linézolide, (Le linézolide est un antibiotique de synthèse appartenant à la classe d’antibactériens des oxazolidinones. Il est actif in vitro sur les bactéries aérobies à Gram positif et quelques germes anaérobies. Le linézolide inhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes grâce à un mécanisme d’action unique. Il se fixe sur le ribosome bactérien (partie 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation du complexe d’initiation fonctionnel 70S qui est un élément essentiel du processus de réplication de l’ADN).  la lévofloxacine et les carbapénèmes ( Les carbapénèmes sont des β-lactamines possédant un très large spectre anti-bactérien doublé d’une grande stabilité envers la quasi-totalité des β -lactamases. Pour cette raison, ils font partie des antibiotiques utilisés en première ligne au cours du traitement probabiliste des infections nosocomiales sévères. Trois molécules sont commercialisées : l’imipénème, le méropénème et l’ertapénème et le doripénème ).
Les auteurs ont analysé 50 études menées dans 25 pays et incluant 12.030 patients traités pour une tuberculose multirésistante entre 2009 et 2016 avec les résultats thérapeutiques : guérison, rechute, décès. Parmi les personnes traitées, 61% ont été guéries, dans 8% des cas le traitement a échoué ou les patients ont rechuté et 14% sont décédées.
Les chances de guérison étaient meilleures en cas d’utilisation de linézolide (0·15, 95% CI 0·11 – 0·18), de carbapénèmes (0·14, 0·06 – 0·21), de moxifloxacine (0·11, 0·08 – 0·14), de bedaquiline (0·10, 0·05 – 0·14), et de clofazimine (0·06, 0·01 – 0·10).
La mortalité était notamment nettement réduite avec le linézolide (–0·20, –0·23 – –0·16), la levofloxacine (–0·06, –0·09 – –0·04), la moxifloxacine (–0·07, –0·10 – –0·04) ou la bedaquiline (–0·14, –0·19 – –0·10). Pour ce qui est des traitements injectables, l’amikacine a eu un effet modeste et la kanamycine et la capreomycine étaient associées à un pronostic défavorable.
Enfin, les traitements contre lesquels la bactérie était résistance in vitro n’ont pas montré d’efficacité in vivo. Le nombre de médicaments vraiment efficaces s’élève ainsi à cinq dans la phase initiale de traitement.
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