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Professeur A. Djebbar

Covid-19 : de l’immunité à l’immunité croisée

Dans leur recherche sur les cibles antigéniques du virus reconnues par les lymphocytes T au cours de la Covid 19, une équipe américaine a retrouvé une immunité CD4 dépendante chez tous les patients infectés et CD8 dépendantes chez 70 %, les réponses étant dirigées contre la protéine spike mais aussi contre d’autres protéines. Mais elle a aussi détecté une réactivité contre les cibles antigéniques du SARS-CoV-2 chez des sujets non exposés à la Covid-19.
Des résultats majeurs (dont il a été déjà fait mention sur ce site) pour les stratégies vaccinales mais aussi pour éclairer d’un jour nouveau l’épidémiologie de cette infection où l’immunité croisée pourrait jouer un rôle imprévu.

Apparue à Wuhan en Chine en novembre 2019, la Covid-19 due au coronavirus SARS-CoV-2 s’est rapidement répandue sur la majeure partie du globe : fin mai elle affectait plus de 5 millions de personnes et était responsable de plus de 360 000 décès. Du fait de l’ampleur de cette pandémie, de l’absence de traitement spécifique, le développement d’un vaccin est un enjeu crucial pour prévenir la survenue de nouveaux cas (correspondant soit à la pandémie actuelle, soit à une reprise de celle-ci dans les zones où elle a pu être jugulée soit encore à la survenue éventuelle d’une nouvelle épidémie impliquant un virus apparenté). Ainsi plus de 90 équipes institutionnelles ou de grands trusts pharmaceutiques s’y emploient actuellement dans le monde.

La connaissance approfondie de l’immunité adaptative lymphocytes T dépendante au SARS-CoV-2 s’avère nécessaire pour le développement d’un vaccin, pour l’interprétation du mécanisme physiopathogénique de la COVID-19 comme pour l’optimisation des mesures de contrôle de la pandémie. Pour mieux connaître l’immunité adaptative développée en cas de Covid-19, A Grifoni et coll. se sont attachés, grâce à l’établissement de mégapools de peptides prédits comme spécifiques de SARS-CoV-2 et liés aux antigènes HLA de classe I ou II, à quantifier les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2 ainsi qu’à déterminer les antigènes viraux cibles de la réponse immune. L’identification de tels antigènes est en effet importante pour le développement de tests sérologiques permettant de détecter la réponse immune chez les sujets ayant été possiblement infectés, comme elle est importante pour le développement de vaccins qui à l’heure actuelle, lorsqu’ils ont pour cible antigénique une protéine de la membrane virale, exploitent uniquement la protéine spike.

Des CD4 spécifiques du SARS-CoV-2 chez tous les convalescents de la Covid 19…

Pour cette étude, 20 patients adultes ayant guéri de la Covid-19 sans avoir été hospitalisés ont été recrutés. Les prélèvements sanguins ont été effectués 20 à 35 jours après le début des symptômes alors que ceux-ci avaient complètement disparu. Le diagnostic de Covid-19 avait été, chez tous les patients, confirmés par PCR sur prélèvement par écouvillon nasal. Pendant la convalescence il a été observé que les patients avaient développé des anticorps mis en évidence par test d’immunochromatographie de flux latéraux et par test ELISA utilisant comme antigène la protéine spike, les anticorps étant dans tous les cas de type IgG mais aussi dans la majeure partie des cas de type IgA et IgM. Comme sujets contrôles, il a été fait appel à 20 donneurs de sang sains (vus entre 2015 et 2018, donc bien avant la survenue de la Covid-19) dont les cellules mononucléées du sang périphérique et le plasma avait été conservés.

Au niveau du sang circulant, grâce au panel de mégapools de peptides mentionné plus haut, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2 ont été retrouvés respectivement chez 100 % et 70 % des patients ayant eu la Covid-19 et testés lors de leur convalescence.

S’agissant des lymphocytes T CD4+, l’antigène reconnu principalement et de façon robuste était la protéine de membrane spike (principale cible d’ailleurs de la plupart des vaccins développés actuellement), et la réponse cellulaire corrélait fortement avec la production d’anticorps de type IgG ou IgA mesurés par ELISA. Plus précisément, les protéines M, spike et N représentaient chacune 11 à 27 % de la réponse immune CD4+ dépendante mais il existait aussi une réponse additionnelle vis à vis principalement des protéines nsp3, nsp4, ORF3a et ORF8 parmi d’autres. Ce type de réponse était présente chez tous les patients.
S’agissant des lymphocytes T CD8+, les protéines spike et M étaient les principales cibles mais leur réponse était aussi dirigée vers au moins 8 autres protéines de type ORF spécifiques de SARS-CoV-2.

…et pour la moitié des sujets contrôle n’ayant pas eu la Covid-19

De façon intéressante enfin, les cellules T CD4+ reconnaissant la protéine spike ou les protéines non-spike étaient également présentes chez 50 % environ des donneurs sains n’ayant pas été infectés par la Covid-19, avec une signification statistique respectivement de 0,067 et 0,039. Quatre coronavirus chez l’homme sont connus pour être des virus saisonniers (présents surtout lors des basses températures) affectant principalement les voies aériennes supérieures : HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, et HCoV-229E. Les donneurs sains étudiés ont donc été testés au plan sérologique vis à vis de 2 de ces coronavirus : HCoV-OC43 et HCoV-NL63 représentant respectivement un betacoronavirus et un alphacoronavirus. Tous les sujets étaient positifs témoignant du caractère endémique de ces virus.

Le panel antigénique reconnu par les cellules T CD4+ SARS-CoV-2 spécifiques retrouvées chez des sujets n’ayant pas été exposés à la COVID-19 diffère de celui reconnu en cas d’infection par la COVID-19. Ainsi, si la protéine S reste une cible relativement prédominante représentant en moyenne 23 % des antigènes impliqués, il n’y avait pas de réactivité (ou minimale) dirigée contre les protéines N et M du SARS-CoV-2 et une réponse dirigée vers les protéines 2nsp14, nsp4 et Nsp6.

Chez ces sujets n’ayant pas été exposés à la COVID-19, les cellules CD8+ retrouvées chez au moins 4 donneurs reconnaissaient certes mais de façon beaucoup moins nette et moins large que les CD4+ des antigènes spécifiques du SARS-CoV-2.

Des résultats importants pour la conception d’un vaccin

Au total, dans cette étude, les auteurs ont démontré la présence de cellules lymphocytaires T spécifiques du SARS-CoV-2, de type CD4+ chez tous les patients en convalescence de Covid-19 et de type CD8 + chez 70 % d’entre eux. L’étude des cibles antigéniques impliquées a été réalisée pour les 25 protéines codées par le génome viral. S’agissant des réponses médiées par les lymphocytes T CD4+, les antigènes des protéines spike, M et N sont co-dominants et d’autres antigènes sont également impliqués : nsp3, nsp4, ORF3s, ORF7a, nsp12 and ORF8.

Ces résultats différent de ce qui a été observé pour les autres coronavirus: SARS-CoV-1 et MERS-1 où la réponse à la protéine spike était fortement majoritaire. Pour le développement d’un vaccin mimant au plus près la réponse des CD4+ vis à vis de la maladie naturelle, il conviendrait ainsi de considérer l’importance non seulement de la protéine spike mais aussi celle des autres protéines reconnues comme agents immunogènes.

De même, s’agissant de la réponse médiée par les lymphocytes T CD8+, au plan antigénique la protéine spike n’est pas la protéine prédominante : d’autres sont impliquées, en premier lieu les protéines M et N mais aussi les protéines nsp6 et ORF3a. Ces résultats là encore peuvent être importants pour le développement d’un vaccin mimant au plus près la réponse immunitaire naturelle.

Et la possibilité d’une protection par immunité croisée avec d’autres coronavirus saisonniers

Enfin, cette étude a montré la présence de lymphocytes T CD4+ chez 40-60 % des sujets n’ayant pas été exposés à la Covid-19, arguant pour l’existence d’une réaction immunologique croisée chez certains sujets (mais non chez tous) avec d’autres coronavirus saisonniers. Une étude biochimique précise des épitopes mis en jeu n’a pas été possible. De même, il n’a pas été possible de montrer si la présence de telles cellules lymphocytaires T  »mémoires » conférait un effet protecteur en cas de survenue de Covid-19, comme des expériences chez la souris le laissent supposer (Zhao J et al: Immunity 2016; 44: 1379-1391.) 

Dans le futur, d’autres études sur le statut immunologique des patients ayant fait une forme modérée de Covid-19 devraient être effectuées par d’autres équipes de même que, par comparaison, sur le statut immunologique des patients ayant fait une forme sévère de Covid-19. Il serait important d’estimer aussi la durée de l’immunité acquise. Ces résultats comme nous l’avons souligné peuvent guider la stratégie vaccinale.

Si enfin, un certain degré de réaction immunologique croisée vis à vis d’infections par des coronavirus saisonniers est confirmé, les études estimant son caractère protecteur seront de la plus grande importance, à l’instar de ce qui a été réalisé pour les infections par les virus de la grippe, étant donnée l’ampleur qu’a prise l’épidémie par le SARS-CoV-2 .

Article paru dur JIM.FR le 25/09/2020, Rédigé par Dr Sylvia Bellucci

Références

Grifoni A et coll. : Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell 2020 : Publication avancée en ligne le 20 mai. doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.

Covid-19, un SDRA puis une fibrose pulmonaire ?

La quasi-totalité des conséquences graves liées au Covid-19 sont d’ordre respiratoire. L’étude de la première grande série de patients hospitalisés à Wuhan (n = 138), a révélé que l’infection s’accompagnait, à l’imagerie, d’opacifications bilatérales en verre dépoli avec ou sans condensation et avec une forte prédilection pour le lobe inférieur. Vingt-six pour cent des patients avaient été admis en service de réanimation dont 22 (61 %) pour SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë). SDRA dont la genèse n’est que partiellement élucidée : orage cytokinique, toxicité pulmonaire médicamenteuse, baro-traumatismes et lésions par l’hyperoxie induites par la ventilation mécanique…
Bien qu’à ce jour, environ 1 à 2 millions de personnes soient considérées comme guéries de la Covid-19, la crainte est l’atteinte à long terme de certains organes, notamment les poumons.

L’expérience des coronavirus précédents

Qu’en a-t-il été aves les autres coronavirus, à savoir le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) qui provoquaient des syndromes pulmonaires similaires à ceux observés dans la Covid-19 ?

À la fin de l’épidémie de SRAS en juin 2003, 8 422 personnes avaient été atteintes dont 916 étaient décédées. Les anomalies TDM prédominantes chez les patients atteints du SRAS, comprenaient des opacifications en verre dépoli rapidement progressives, parfois avec condensation. Les changements réticulaires étaient évidents environ 2 semaines après l’apparition des symptômes et persistaient chez la moitié des patients au-delà de 4 semaines. Toutefois, une étude de suivi pendant 15 ans portant sur 71 patients atteints du SRAS a montré que les anomalies interstitielles et l’atteinte fonctionnelle respiratoire avaient récupéré au cours des deux premières années suivant l’infection puis s’étaient stabilisées, mais qu’au bout de 15 ans, 4,6 % (SD 6,4 %) des poumons présentaient encore une anomalie interstitielle.

Le MERS-CoV, identifié pour la première fois en avril 2012, a infecté 2 519 personnes dans le monde à ce jour, dont 866 en sont décédées. Les anomalies TDM typiques comprenaient des opacifications bilatérales en verre dépoli, principalement dans les zones pulmonaires basales et périphériques. Les résultats du suivi sont moins bien décrits chez ces patients. Dans une étude portant sur 36 patients guéris, les radiographies pulmonaires prises en moyenne 43 (fourchette de 32 à 320) jours après la sortie de l’hôpital ont montré une fibrose pulmonaire chez environ un tiers des patients. Il n’y a pas eu de suivi à plus long terme. Dommage !

De la genèse de la fibrose pulmonaire

La fibrose pulmonaire survient soit à la suite d’une inflammation chronique, soit comme un processus fibroprolifératif primaire, génétiquement influencé et lié à l’âge, comme dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). La fibrose pulmonaire est une séquelle reconnue du SDRA. Cependant, la plupart des études de suivi – EFR et TDM thoracique – ont montré que les anomalies radiographiques persistantes après un SDRA ont peu de pertinence clinique et sont devenues moins fréquentes à l’époque de la ventilation pulmonaire protectrice.
Or, environ 40 % des patients atteints de la Covid-19 développent un SDRA, et 20 % des SDRA sont graves. Il est à noter que l’âge moyen des patients hospitalisés pour une Covid-19 grave semble être plus élevé que celui des patients atteints de MERS ou de SARS, ce qui est peut-être une conséquence de la propagation plus forte de la maladie dans la communauté. Or, les pathologies pulmonaires inflammatoires, telles qu’associées aux maladies auto-immunes, et l’âge avancé, constituent un facteur de risque de survenue de la fibrose pulmonaire.

Des lendemains respiratoires qui risquent de siffler

Le fardeau de la fibrose pulmonaire après guérison de la Covid-19 pourrait donc être considérable. La fibrose interstitielle progressive et irréversible qui se caractérise par un déclin de la fonction respiratoire, une aggravation progressive de la symptomatologie, de l’étendue de la fibrose au scanner, de la qualité de vie, et une mortalité précoce, se rencontre à des degrés de fréquence variables, dans un certain nombre d’affections, notamment la FPI, la pneumonie d’hypersensibilité, les maladies auto-immunes et la pneumopathie interstitielle d’origine médicamenteuse.
En outre, même un degré relativement faible de fibrose résiduelle mais non progressive pourrait entraîner une morbidité et une mortalité considérables au sein d’une population plus âgée de patients ayant eu la Covid-19, dont beaucoup présentaient des affections pulmonaires préexistantes.

Vers une deuxième vague de mortalité très tardive associée à l’insuffisance respiratoire ?

Pure spéculation, direz-vous. Néanmoins, étant donné le nombre considérable de personnes touchées par la Covid-19, même les complications rares auront des effets majeurs sur la santé au niveau de la population, qu’il est important d’anticiper dès maintenant pour déterminer rapidement si la fibrose pulmonaire se développe dans la population des survivants.

Article paru sur OPA pratique en date du 27/05/2020 . Commentaire du Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence

Spagnolo P, Balestro E, Aliberti S, et coll. : Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to arms? Lancet Respir Med. 2020; publication avancée en ligne le 15 mai. S2213-2600(20)30222-8. doi:10.1016/S2213-2600(20)30222-8

Prédiction du risque de progression chez les patients atteints de pneumonie au COVID-19: le score CALL

Une équipe pékinoise (1) propose un outil d’évaluation du risque de progression de la pneumonie due à SARS-CoV-2. Il s’agit d’un score élaboré à partir de l’analyse rétrospective de 208 patients COVID-19 consécutifs admis dans deux centres hospitaliers sur une période d’un mois (20 janvier-22 février).

Les patients sévères ont été exclus de l’étude. Au terme de leur étude, les auteurs ont retenu quatre paramètres cliniques pour définir leur score dit CALL : les comorbidités (diabète, maladie cardiovasculaire, maladie hépatique, asthme, BPCO, infection à VIH, cancer), l’âge des patients, les taux de lymphocytes et d’HDL.

Les patients à faible risque de progression sont ceux qui ont un score de 4 à 6 (tableau). Selon les auteurs, ils pourraient être pris en charge en toute sécurité dans des hôpitaux périphériques ou de districts du pays, y compris les plus de 60 ans, mais ne présentant pas de comorbidité. Un score égal ou supérieur à 7 justifie un transfert rapide dans un centre tertiaire. Ce peut être le cas de patients de moins de 60 ans sans comorbidité, mais avec un taux de HDL très élevé et une lymphopénie sévère.

Calcul du score CALL

1- Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score
Dong Ji, and al.
Clinical Infectious Diseases, ciaa414, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Commentaire de C.F., paru sur OPA Pratique du 14 Avril 2020



Le scanner thoracique, dans des indications réservées

Aujourd’hui, le scanner thoracique est le seul examen d’imagerie présentant un intérêt chez les patients atteints de COVID-19. Comme l’ont constaté plusieurs équipes, il existe une bonne corrélation entre les anomalies scannographiques et la sévérité de la maladie(1,2).

L’analyse des données radiologiques de 81 patients chinois a montré que des anomalies au scanner peuvent être présentes même chez les patients asymptomatiques, avec une évolution rapide des lésions vers des opacités focales diffuses en verre dépoli ou une consolidation en 1 à 3 semaines après le début des symptômes(1). Cette étude conclut que l’association de l’imagerie et des données cliniques et de laboratoire pourrait faciliter le diagnostic précoce de la pneumonie due à la COVID-19. Une hypothèse à confirmer.

Deux éléments défavorables à l’utilisation du scanner pour le dépistage ou le diagnostic précoce de l’infection à SARS-CoV-2 sont actuellement invoqués(3). D’une part, l’absence de données sur sa spécificité et sa sensibilité dans ces indications. D’autre part, l’éventualité d’un rapport bénéfice/risque disproportionné en cas de réalisation de l’examen à grande échelle. À noter par ailleurs que la concordance entre les données scannographiques et la RT-PCR* (le gold standard pour le diagnostic de cette infection) reste à déterminer(3).

Dans ce contexte, selon la Société Française de Radiologie, il n’y a actuellement pas d’indication à réaliser un scanner thoracique à des fins de dépistage chez des patients sans signes de gravité et sans comorbidités(4). Un scanner sans injections en coupes fines est indiqué dans les cas de suspicion ou une confirmation du diagnostic avec des signes de gravité clinique initiaux ou secondaires justifiant une prise en charge hospitalière. La réalisation de cet examen peut aussi se concevoir chez des patients suspects avec comorbidités, soit en attente des résultats de PCR, soit en première ligne s’il existe des problèmes de délais et de disponibilité de PCR. Les patients en soins intensifs/réanimation doivent bénéficier d’un scanner avec injection dans les situations suivantes : aggravation avec évolution vers un tableau de syndrome de détresse respiratoire aigu, ou développement d’un pneumothorax sous ventilation ou apparition d’une complication thromboembolique.

*Real time polymerase chaine reaction : réaction en chaîne par polymérase permettant de mesurer la quantité initiale d’ADN.

Article paru sur OPA Pratique du 31 Mars 2020. Commentaire de C. F.

Références
1. Shi H et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020 ; 20(4) : 425-34. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30086-4.
2. Salehi S et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): a systematic review of imaging findings in 919 patients. AJR Am J Roentgenol 2020 Mar 14 : 1-7. doi: 10.2214/AJR.20.23034.
3. Huang Y et al. CT screening for early diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Lancet Infect Dis 2020 Mar 26. pii: S1473-3099(20)30241-3. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30241-3.
4. Mise au point du 12 mars 2020. http://www.sfrnet.org/rc/org/sfrnet/nws/News/2020/20200316-155630-175/src/nws_fullText/fr/Covid%2012%20mars.pdf

Pourquoi le poumon est-il aussi vulnérable au COVID-19 ?

Pour Zhang H et coll. (Toronto), l’étendue de la surface offerte par l’épithélium alvéolaire explique l’extrême susceptibilité pulmonaire aux virus inhalés, ce qui ne doit pas occulter un paramètre biologique important, l’expression des récepteurs ACE2 par cet épithélium.

Plus de 80 % des cellules pulmonaires exprimant ces récepteurs sont des cellules épithéliales alvéolaires de type II, qui pourraient servir de réservoir à l’invasion virale. Ces mêmes cellules expriment des gènes associés à l’ingénierie virale (cycle de vie, assemblage et réplication du génome viral), ce qui suggère une facilitation de la réplication des coronavirus au niveau des poumons.

Les récepteurs ACE2 sont également présents sur de nombreux tissus en dehors des poumons (cœur, reins, endothélium et intestins). Les auteurs développent plusieurs approches thérapeutiques potentielles :
– un vaccin dirigé pour la sous-unité spike 1 qui se fixe sur le récepteur ACE2 ;
– l’inhibition de la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2) indispensable à l’amorçage de la protéine S (spike) ;
– le blocage du récepteur ACE2, par le biais d’anticorps ou de petites molécules ;
– l’apport de formes solubles d’ACE2 qui permettrait de neutraliser le virus et de préserver l’activité ACE2 cellulaire qui régule le système rénine angiotensine à la baisse avec un effet protecteur au niveau pulmonaire. Cette modalité thérapeutique aurait un double effet : ralentir la pénétration cellulaire des virus donc leur invasivité et protéger les poumons.

La piste des récepteurs solubles a déjà fait la preuve de sa sécurité chez des volontaires sains et sur une petite cohorte de patients souffrant de détresse respiratoire aiguë. Un essai pilote est en cours chez des malades COVID-19.

Paru sur OPA Pratique le 10 Avril 2020. Commentaire de M.D.

Article original

Zhang H et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SRAS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020 ; 46 : 586-90. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9